Lokalni anestetici

Lokalne anestetike su lijekovi selektivnog djelovanja, namjerno pružajući reverzibilni prekid, prije svega, impulsa boli u vodičima perifernog živčanog sustava.

Po prvi puta na priliku da selektivno mijenjaju bol osjetljivost i postizanje lokalne anestezije tkiva skrenuo pozornost VK. Anrep (1878), koji je opisao lokalni anestetik učinak kokaina, posvećen gotovo 20 godina prije njemačkog kemičara Niemann (Niemann, 1860) iz lišća koke Erythroxylum. Uskoro Karl Koller (K. Valjak, 1984) uspješno koristi kokain rješenje za analgezije manipulacijama na rožnici. Sljedeća dva desetljeća postala su impresivna demonstracija širokih mogućnosti kliničke uporabe kokaina za lokalnu anesteziju na različitim područjima. Takve perspektive stalno su potaknute neumoljivim interesom kliničara da traže alternativu ranim rizicima anestezije maske.

Pojava prokain (Einhorn, 1904), a kasnije i sintezu drugih, manje toksične lijekove lokalnog anestetičkog djelovanja (tetrakain - 1934. G, lidokain - 1946 g, bupivakainom - 1964, na -1994 g ropivakin et al.), Kao i razvoj i unapređenje razne tehnike kojima se postižu blokadu boli vodiča za različite dijelove tijela, izrađena u ovoj fazi razvoja anesteziologije u potpunosti opravdan takav pristup u razvoju lokalne anestezije.

Trenutno, lokalna anestezija je zasebna polje anesteziologije, obuhvaća razne tehnike kao što su uvođenje lokalnih anestetika i operativni patofiziologije, koji su odgovorni za farmakoloških učinaka tih lijekova, te se koristi kao glavni sastojak ili poseban anestetik. S pozicije primjene lokalnih anestetskih učinaka, uobičajeno je razlikovati:

• aplikacijska anestezija;
• infiltracijska anestezija;
• u / u regiji ispod pojasa prema A. Biru;
• blokada perifernih živaca vodiča;
• vodljiva blokada živčanog pleksusa;
• epiduralna anestezija;
• subarahnoidna anestezija.

Dostupnost i pristupačnost visokih performansi, ali različit od spektra glavne akcije lokalnih anestetika napravio izbor lijekova za lokalnu anesteziju stvarno poseban problem. Ova raznolikost kliničke manifestacije primarnih farmakoloških djelovanja povezanih s obje istinske histomorfoloških i fiziološkim karakteristikama živčanih struktura i fizikalno-kemijskim svojstvima PM koji određuje jedinstvenost farmakodinamike i farmakokinetike svakog lijeka i različite mogućnosti za lokalnu anesteziju. Dakle, izbor lokalnog anestetika treba uzeti u obzir kao prvi korak prema racionalnom i siguran lokalnoj anesteziji.

Kemijski spojevi s lokalnom anestetičkom aktivnošću imaju određene zajedničke strukturne značajke. Lufgren je prvo napomenuo da se gotovo svi lokalni anestetici sastoje od hidrofilnih i hidrofobnih (lipofilnih) sastojaka koji su odvojeni srednjom lancem. Hidrofilna skupina - to je uglavnom sekundarni ili tercijarni amini, a hidrofobna skupina - obično neki aromatski ostatak na razlike u strukturi spoja s aromatske grupe temelji klasifikaciji lokalnih anestetika. Lokalne anestetike s eterskim spojem između aromatskog ostatka i intermedijernog lanca poznate su kao amino esteri. Primjeri lokalnih anestetika u ovoj skupini su kokain, prokain i tetrakain. Lokalni anestetici s amidnom vezom između aromatske skupine i intermedijarnih amino-amida su poznati kao lanac i predstavljaju takve anestetici poput lidokaina, trimekain, bupivakaina i drugih poznatih lijekova. Vrsta veze s aromatičnom skupinom određuje metaboličke puteve lokalne anestetike; eterični spojevi se lako hidroliziraju u plazmi pomoću pseudokolinesteraze, dok se amidni lokalni anestetici metaboliziraju sporije od jetrenih enzima.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Lokalne anestetike: mjesto u terapiji

Mogućnost lokalnih anestetika uzrokuje potpunu dirigent jedinice i regionalnu anesteziju ili selektivno isključiti simpatički ili senzorni inervaciju je sada široko koristi u anesteziologiji za pružanje raznih kirurških zahvata, kao i za terapeutske i dijagnostičke svrhe. Istodobno, vodljiva blokada realizirana je kao glavna ili kao posebna komponenta pomoćne anestezije.

Korisno je razlikovati varijante periferne i središnje, odnosno segmentalne, anestezije. Pojam "anestezija" podrazumijeva postizanje blokade svih vrsta osjetljivosti, dok analgezija karakterizira isključivanje prvenstveno osjetilne osjetljivosti. Slično terminologija će učitati koncept bloka, dok je pojam „blok” se koristi da se odnosi na određene opreme, posebno vodiča, za ovu lokalnu anesteziju. U domaćoj literaturi izraz "regionalna anestezija" obuhvaća samo tehniku provodljivih blokada. Međutim, to je fer, kao što je istaknuto u svim suvremenim smjernicama, za sve varijante lokalne anestezije. Izraz „produljen provođenje blok” tehnika uključuje korištenje kateterizacija paraneural struktura za podršku blok ponovljenim injekcijama ili infuzijskih otopina lokalnih anestetika u intra- i poslijeoperacijski:

• Primjena anestezija postići primjenom (raspršivanjem) visoko lokalni anestetici (na primjer, 2-10% lidokain) na kožu ili sluznicu (na primjer, intratrahealno anestezije Bonik). Ovoj varijanti anestezije je uvođenje lokalnog anestetika u šupljine prevučene seroznom membranom, bogatom receptorskim aparatom (na primjer, intrapleuralna anestezija);
• anestezija infiltracije uključuje sekvencijsku injekciju lokalne anestetičke otopine u meka tkiva na području predložene operacije. Najučinkovitija varijanta takve anestezije smatra se anestezijom pomoću metode puzanja infiltrata prema A.V. Wisniewski;
• anestezija vodiča perifernih živaca uključuje preciznu provjeru anatomskih struktura u svrhu stvaranja kompaktnog depo lokalnog anestetika. Najveća praktična važnost je blokada velikih nerve trupova udova;
• Regionalna anestezija IV koristi se za operacije do 100 min na gornjim i donjim ekstremitetima ispod periferne okretnice. Lokalni anestetik (0.5% otopine lidokain ili prilokain bez dodanog epinefrin) uvodi se u rubnom vene nakon primjene pneumatski dvostrukog lumena okretište na volumen od 50 ml za gornjih ekstremiteta ili 100 ml za donji. Ova anestezija je poželjna za operacije na mekim tkivima. Operacije kostiju i živaca u tim uvjetima mogu biti bolne. Razne I / regionalne anestezije je intrakoštalnoj anestezija s 0,5% otopinom lidokaina u dozi od 6 mg / kg, kada se primjenjuju u lokalni anestetici cijevnom kosti na mjestima gdje postoji tanki korteks;
• Blokada vodiča živčanih pleksusa temelji se na stvaranju kompaktnog skladišta lokalnog anestetika unutar anatomske kutije koja sadrži živčane trake. S obzirom na anatomske strukturne značajke različitih živaca plexuses nekoliko razina kako bi se postigla učinkovito blokadu (npr aksilarnih, subklavijsko i supraklavikularne interscalene pristup na brahijalnog pleksusa);
• epiduralna anestezija se postiže uvođenjem otopina anestetika u epiduralni prostor s razvojem blokade spinalnih korijena ili spinalnih živaca koji prolaze kroz njega;
• spinalna (subarahnoidna) anestezija dolazi uslijed injekcije lokalne otopine anestezije u cerebrospinalnu tekuću spinalnog subarahnoidnog prostora;
• kombinirani leđne epiduralna anestezija je kombinacija kralježnice i epiduralne blokade igla za probijanje epiduralni prostor (iglama tipa „Tuohy”) služi kao kanal za uvođenje fine (26 g) iglu s injekcijom cilj subarahnoidnog lokalnih anestetika i zatim kateterizacije na epiduralni prostor.

Glavne razlike u indikacijama za upotrebu lokalnog anestetika se primjenjuje na određenu tehniku njegova uvođenja je podudaranje farmakološka svojstva PM znakova operacije. Kratak rad, često se izvodi ambulantno, zahtijevaju uporabu lokalnih anestetika s kratkim trajanjem djelovanja, kao prokain i lidokaina. Ovaj izbor lijekova daje kratko razdoblje oporavka pacijenta i skraćuje vrijeme boravka u zdravstvenoj ustanovi. Isto tako, u operacijama koje traju više od 2 sata, označena je upotreba bupivakaina i ropivakaina. Hitnost kliničke situacije čini odabrati ne samo lokalni anestetik s kratkim latentnog perioda, ali i tehniku drugačiji kao prednost, na primjer slijede atipične anestetik bupivacaina 0,5% ili 0,5% otopine tetrakainu za obavljanje hitan carski rez.

Pored toga, osobitosti obstetrijske prakse anesteziolog odabire lokalni anestetik s minimalnom sistemskom toksičnošću. Nedavno su takvi lijekovi postali ropivakain za ublažavanje boli i vaginalnu isporuku i carski rez.

Postizanje posebnih učinaka regionalnih blokada (regionalni simpatički blok, postoperativna analgezija, liječenje kronične boli) osigurava se niskim koncentracijama otopina lokalnih anestetika. Najpopularniji lijekovi za tu svrhu su 0,125-0,25% otopine bupivakaina i 0,2% otopine ropivakaina.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Cilj interesa lokalnih anestetika je periferni živčani sustav. To uključuje korijene, grane i debla kranijalnih i kralježničkih živaca, kao i komponente autonomnog živčanog sustava. Periferni i središnji živčani sustav može se podijeliti na sirove anatomske i histološke komponente u skladu s dva stupnja razvoja lokalne anestezije. Bruto anatomska struktura živčanih formacija određuje latentno razdoblje blokade lijeka, koja se primjenjuje na ovom mjestu. Nasuprot tome, histološka struktura, osim povezanim neurofiziološkim čimbenika (bol, upala) koji utječu na djelovanje lijekova, određuje prodoran sposobnost lijekova kroz membrane živčanih vlakana prije njegova funkcija se prekida.

Živčana vlakna su funkcionalne jedinice perifernog živca. Ovaj pojam se odnosi isključivo na akson koji potječe od središnjeg neurona, no češće se koristi kao šira definicija, imajući u vidu neuronsku i Schwannovu staničnu membranu koja ga okružuje. Ova ljuska pruža funkcije strukture i podrške, ali njegova najvažnija funkcija je sudjelovanje u prijenosu zamaha.

Postoje dvije vrste uređaja za živčano vlakno. U prvom tipu izbočina iz jedne Schwannianske ćelije okružuje nekoliko aksona, koje su opisane kao demijelin. U spojevima, Schwannove stanice, koje imaju maksimalnu duljinu od 500 mikrona, jednostavno se preklapaju svake uzastopne. Druga vrsta uređaja sastoji se od izbočine svake Schwannianove ćelije, koja opetovano oblaže jedan akson. Takva aksona je okružena "cijevom" koju tvori višestruki dvostruki slojevi fosfolipidne stanične membrane, mijelinski omotač. Svaka Schwannianova stanica proteže se na 1 mm ili više, a na križanju (Ranvier presreće) mijelin je odsutan. Istovremeno, značajan razmak između procesa pojedinih stanica preklapa se izbočina, tako da aksonske membrane imaju dodatnu omotnicu. Axoplazma sadrži zajedničke organele, poput mitohondrija i vezikula, koji su potrebni za normalan stanični metabolizam. Postoji mogućnost da neki kemijski "odašiljači" prođu u aksoplazmu.

Razlike u histomorfološkoj strukturi vlakana koja čine živac, omogućuju postizanje diferencirane blokade vlakana koja nose specifično funkcionalno opterećenje. To postaje moguće kada je živac izložen različitim lokalnim anesteticima u različitim koncentracijama, što je često potrebno u kliničkoj praksi regionalnih blokada.

Najvažnija struktura prijenosa živčanih impulsa je aksonska membrana. Njegova osnovna struktura je dvostruka ploča fosfolipida, usmjerena tako da polarne hidrofilne fosfatne skupine budu u dodiru s intersticijalnom i unutarstaničnom tekućinom. Hidrofobne lipidne skupine usmjerene su, naprotiv, u središte membrane. Velike molekule proteina su uključene u membranu. Neki od njih nose strukturalnu funkciju, drugi su aktivni i funkcioniraju kao enzimi, receptori hormona i lijekova ili kao kanali za kretanje iona iz ćelije i u njega.

Da bi se ostvarili učinci lokalnih anestetika, ti proteinski ioni kanali su najvažniji. Svatko ima vremena kroz koje se ioni kreću. Postoji nekoliko različitih vrsta filtara koje čine kanal specifičan za određeni ion. Ova se specifičnost može temeljiti na promjeru pora, ili na elektrostatskim svojstvima kanala ili oboje. Mnogi kanali još uvijek imaju vrata koja reguliraju gibanje iona kroz njih. To je zbog osjetilnog mehanizma koji uzrokuje strukturne promjene u bjelančevini, praćeno otvaranjem ili zatvaranjem vrata. Lokalni anestetici uzrokovati smanjenje propusnosti stanične membrane do natrijevih iona, tako da iako se odmaraju potencijal i prag potencijala pohranjuju, postoji značajna depresija membrana depolarizacija, što je nedovoljno za doći do praga potencijal. Stoga se ne pojavljuje širenje akcijskog potencijala, razvija se blok provodljivosti.

Utvrđeno je da je povećanje permeabilnosti natrija povezano s depolarizacijom stanične membrane i daje se otvaranjem vrata ili pora (natrijevog kanala) u njemu. Izlazak natrija iz stanice kroz pore sprječava višak kalcijevih iona. Otvaranje natrijevih kanala objašnjava se kretanjem kalcija u izvanstaničnu tekućinu tijekom depolarizacije. U stanju mirovanja, kalcijevi ioni pridonose činjenici da kanal ostaje zatvoren. Te hipoteze temelje se na hipotezi da se lokalni anestetici natječu s kalcijevim ionima za smještaj u natrijev kanal, tj. Oni se natječu s kalcijem za receptor koji kontrolira propusnost membrane na natrijeve ione.

Točan mehanizam djelovanja lokalnog anestetika do danas je predmet rasprave. Razmatraju se tri glavna mehanizma za blokiranje provođenja živčanog sustava uzrokovanih ovim lijekovima:

• receptorske teorije, prema kojima lokalni anestetici djeluju u interakciji s receptorima natrijevih kanala nervne membrane, blokirajući vodljivost duž živca;
• teorija ekspanzije membrane omogućuje da lokalni anestetici uzrokuju širenje živčane membrane, stiskaju natrijeve kanale, čime se blokiraju vođenje živaca;
• teorija površinskog naboja temelji se na činjenici da se lipofilni dio lokalnog anestetika veže na hidrofilnu vezu kraja živčane membrane. To osigurava prekoračenje pozitivnog naboja, tako da se transmembranski potencijal povećava. Prilazni impuls može smanjiti potencijal na razinu praga, a pojavljuje se provodni blok.

Mnogi biotoksini (na primjer, tetrodotoksin, saksitoksin), fenotiazini, beta-blokatori i neki opioidi mogu blokirati natrijeve kanale u svojoj in vitro primjeni. Ali samo se lokalni anestetici koriste u kliničkoj praksi za blokadu provođenja živaca, budući da mogu prodrijeti u živčanu membranu i relativno su bez lokalne i sistemske toksičnosti. Temelj mehanizma djelovanja tih lijekova je njihovo kemijsko ponašanje u rješenju. Svi klinički korišteni lokalni anestetici dijele zajedničke strukturne elemente: aromatski prsten i amin grupu povezanu međuslojem. Osim blokade impulsa boli, lokalni anestetici imaju klinički značajne popratne učinke na CNS, CCC i neuromuskularni prijenos.

Utjecaj na središnji živčani sustav

Lokalne anestetike lako prodiru u BBB, uzrokujući stimulaciju CNS-a, te s viškom doze - njezinoj depresiji. Ozbiljnost učinaka reakcije na CNS korelira s koncentracijom lijekova u krvi. Kod takozvanih terapijskih koncentracija anestetika u plazmi, primjećeni su minimalni učinci. Mali simptomi toksičnosti očituju se u obliku utrnulosti jezika i kože oko usta, što može biti praćeno zvonjavom u ušima, nistagmom i vrtoglavicom. Kontinuirano povećanje koncentracije anestetika u plazmi uzrokuje CNS uzbuđenje u obliku anksioznosti i tremor. Ovi simptomi upućuju na blizinu koncentracije lijekova do toksične razine, što se manifestira konvulzija, koma i zaustavljanja cirkulacije krvi i disanja.

Utjecaj na kardiovaskularni sustav

Lokalni anestetici uzrokuju perifernu arterijsku dilataciju i miokardijalnu depresiju. Koncentracija u plazmi lidokaina, u rasponu od 2 do 5 ug / ml, uzrokuje slabu perifernu vazodilataciju, odsutnost ili minimalne promjene u kontraktilnosti, dijastoličnom volumenu i CB. Lidokain u koncentraciji od 5 do 10 ug / ml progresivno pogoršava kontrakciju miokarda, povećava diastolicni volumen i smanjuje CB. Kod koncentracija iznad 10 ug / ml, OPSS depresija i značajno smanjenje kontrakcije miokarda javljaju, što dovodi do duboke hipotenzije. Kardiovaskularni učinci lokalnih anestetika obično se ne pojavljuju kod većine regionalnih anestezija, osim ako se slučajna intravaskularna injekcija ne pojavi kada se stvori visoka koncentracija u krvi. Ova je situacija tipična za epiduralnu primjenu anestetika kao rezultat apsolutne ili relativne predoziranja.

Neki lokalni anestetici imaju antiaritmički učinak na srce. Procaine povećava vatrostalni period, povećava prag ekscitacije i povećava vrijeme provedeno. Iako prokain nije korišten kao antiaritmik, procainamid ostaje popularan u liječenju srčanih aritmija.

Utjecaj na neuromuskularnu provodljivost

Lokalne anestetike mogu utjecati na neuromuskularno provođenje i, u određenim situacijama, jačati učinke depolarizacijskih i nondepolariziranih mišićnih relaksanata. Osim toga, postoje izolirana izvješća koja povezuju razvoj maligne hipertermije s upotrebom bupivakaina.

Farmakokinetika

Fizičko-kemijska svojstva

Strukturne promjene u molekuli značajno utječu na fizikalno-kemijska svojstva lijekova koji kontroliraju moć i toksičnost lokalnog anestetika. Topljivost masti je važna odrednica anestetičke snage. Promjene u aromatskom ili aminskom dijelu lokalnog anestetika mogu mijenjati topljivost masti, a time i anestetičku snagu. Osim toga, produljenje međupoveze dovodi do povećanja anestetičke snage sve dok ne dosegne kritičnu duljinu, nakon čega se snaga obično smanjuje. Povećanje stupnja vezanja na proteine dovodi do povećanja trajanja lokalne anestetičke aktivnosti. Dakle, dodavanje butilne skupine u aromatski ostatak eterskog lokalnog anestetika prokaina povećava topivost masnoća i sposobnost vezanja na protein. Na taj je način dobiven tetrakain, koji ima visoku aktivnost i dugo trajanje djelovanja.

Dakle, težina osnovnog farmakološkog djelovanja lokalnih anestetika ovisi o njihovoj topljivosti masti, sposobnosti vezanja na proteine plazme, kao i pKa.

Topljivost masti

Vrlo topivi lijekovi lako prodiru u staničnu membranu. Općenito, najlošije topljive lokalne anestetike su snažnije i imaju dulje trajanje djelovanja.

[9], [10], [11], [12], [13]

Vezanje na proteine

Povećano trajanje anestetičkog učinka korelira s visokom sposobnošću zadržavanja u plazmi. Iako vezanje na protein smanjuje količinu slobodnog lijeka koji je sposoban za difuziju, osigurava taloženje lijekova za očuvanje lokalne anestezije. Osim toga, vezanje veće mase aktivnih lijekova na proteine plazme smanjuje vjerojatnost sistemske toksičnosti lokalnog anestetika.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Konstanta disocijacije

Stupanj ionizacije igra veliku ulogu u distribuciji lijekova i uvelike određuje ozbiljnost svog glavnog farmakološkog djelovanja, kao što je samo neionizirani oblici lako prolaze kroz stanične membrane. Stupanj ionizacije medija ovisi o prirodi tvari (kiseline ili baze) i pKa pH medija u kojem se nalazi. PKa LS je pH pri kojem je 50% lijeka u ioniziranom obliku. Slabih baza je veća ionizirana u kiseloj otopini, te smanjenje pH povećava ionizaciju baze. Lokalni anestetici - slaba baza s pKa vrijednosti od 7,6 do 8,9. Lokalni anestetici s pKa blizu fiziološkog pH (7,4) se dostavljaju u obliku otopine veću koncentraciju ne-ioniziranih molekula (koji se lako difundira kroz živac membranskih kućišta i na njihovo mjesto djelovanja) od lokalnog anestetika s većim pKa. PM visoke pKa je više disocirane pri fiziološkom pH, a time i manje je bez naboja droga sposobne nervnog slučaja i ušle membrana. Zato lokalni anestetik s pKa vrijednosti blizu fiziološkom pH, imaju tendenciju da imaju više brz početak djelovanja (lidokain - 7,8, mepivakain - 7,7).

U svjetlu gore navedenog, razlozi za slabu učinkovitost amino-etera, prokaina i tetrakaina postaju razumljiviji. Kao što se može vidjeti u Tablici 6.2, prokain karakterizira niska topljivost masti, slaba sposobnost vezanja na proteine i vrlo visoka pKa vrijednost. S druge strane, tetrakain na prvi pogled, barem u dva aspekta, približava se idealnom lokalnom anesteziju. To potvrđuje činjenica da je kliničarima dobro poznato da je vrlo moćan. Može li se pomiriti s dugom latentnog perioda tetrakainu, definiranim visoke pKa ali nedovoljno visoka vezanja lijekova na proteine odgovorne za visoke koncentracije aktivne tvari u krvi. Ako je prokain samo blagi lokalni anestetik, tetrakain treba smatrati izrazito otrovnim lokalnim anestetikom. Zbog toga je danas dopušteno koristiti tetrakain samo za primjenu i subarahnoidnu anesteziju.

Naprotiv, moderni lokalni anestetici dostupan danas Aminoamides (lidokain i bupivakainom ultrakain) uz bok prokain i tetrakainu o fizikalnim i kemijskim svojstvima, koja predodređuje njihov visoku učinkovitost i dovoljnu sigurnost. Racionalna kombinacija fizikalnih i kemijskih svojstava, svojstvena svakom od ovih lijekova, predodređuje veliki raspon kliničkih prilika u njihovoj primjeni.

Pojava visoko učinkovitih lokalnih anestetika (articaine i ropivacaine) proširuje izbor lokalnog anestetika za različite vodljive blokade. Artikain - novi lokalni anestetik ima neuobičajena fizikalno-kemijska svojstva: pKa = 8.1; topljivost masti - 17; vezanje s proteinima - 94%. To objašnjava njegovu minimalnu toksičnost i značajke kliničke farmakologije - kratki latentni period i relativno dugo trajanje djelovanja.

Poznavanje zakona farmakokinetičko ponašanje lokalnih anestetika u tijelu je bitno u vodi lokalni anestetik (Tab. 6.3), kao i Toksičnost i ozbiljnosti terapeutsko djelovanje tih lijekova ovisi o ravnoteži između procesima apsorpcije i sistematsku distribuciju. Od mjestu ubrizgavanja lokalnim anestetikom u krv kroz stijenke krvnih žila i ušao u sistemsku cirkulaciju. Aktivno dotok krvi u središnjem živčanom i kardiovaskularnom sustavu, kao i visokih lokalnih anestetika masnoće topljivi predispoziciju za brzu distribuciju i povećanjem koncentracije do potencijalno toksičnih razina u tim sustavima. Suprotstaviti ionizacija procesa (kationi ne prelaze membranu) s vezivnim proteinom (također ne odnose droge mogu prijeći membranu), biološkoj i bubrega izlučivanje. Nadalje preraspodjela sati u druga tkiva i organe javlja ovisno o regionalnoj protok krvi, koncentracijske gradijente i koeficijentima topljivosti.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Apsorpcija

Farmakokinetika lokalnih anestetika može se podijeliti u dva glavna procesa - apsorpcijsku kinetiku (apsorpciju) i kinetiku sistemske raspodjele i eliminacije (eliminacije).

Većina farmakokinetičkih ispitivanja lokalnih anestetika u ljudi uključivala je mjerenje koncentracije u krvi u različito vrijeme nakon davanja lijeka. Koncentracija lijeka u plazmi ovise o apsorpciji iz mjestu injekcije, intersticijski distribuciji i uklanjanju (metabolizam i izlučivanje). Faktori koji određuju strogost sistemske apsorpcije uključuju fizikalno-kemijska svojstva lokalnog anestetika, doza, put primjene, dodatak vazokonstriktor u otopinu vazoaktivnih svojstava lokalnog anestetika i patofizioloških promjena uzrokovanih postojećih komorbiditet.

Dakle, sistemska apsorpcija nakon epiduralne injekcije može se predstaviti kao dvofazni proces - stvaranje lokalnog anestetičkog skladišta i pravilnu apsorpciju. Na primjer, apsorpcija iz epiduralnog prostora dugotrajnog, dobro topljivog u masti, s visokom sposobnošću vezanja na anestetičke proteine će se pojaviti sporije. To je vjerojatno zbog veće kašnjenja u lijekovima u mastima i drugim tkivima epiduralnog prostora. Jasno je da će vazokonstrikcijski učinak epinefrina imati neznatan učinak na apsorpciju i trajanje djelovanja lijeka s dugim djelovanjem. Istodobno, spora apsorpcija dugotrajnih lijekova uzrokuje manje sustavne toksičnosti.

Mjesto ubrizgavanja također utječe na sistemsku apsorpciju lijekova, jer protok krvi i prisustvo proteina tkiva koji se mogu vezati i lokalni anestetik, važni su elementi koji određuju apsorpciju aktivnog lijeka iz mjesta injekcije. Najviše koncentracije u krvi su detektirani nakon interkostalna bloka, i oni su se na slijedeći način: kaudalni blok, blok epiduralna, brahijalnog spleta blok, blokada femoralnih i sciatic živca i potkožnog infiltracija lokalnog anestetika otopine.

[29], [30], [31], [32]

Distribucija i odbitak

Nakon apsorpcije, lokalni anestetik od mjesta primjene i ulaska u sistemsku cirkulaciju lokalne anestetike prvenstveno navalu krvi u intersticijske i intracelularne tekućine, a zatim eliminira prvenstveno metabolizam u malim količinama kroz bubrega izlučivanje.

Distribuciju lijekova utječu njezina fizikalna i kemijska svojstva, kao što su topljivost masti, vezanje na plazma protein i stupanj ionizacije, kao i fiziološke uvjete (regionalni protok krvi). Dugotrajne amidne lokalne anestetike blisko su vezane proteinima plazme nego kratkotrajni amidni i eterski lokalni anestetici. Osim toga, lokalni anestetici te su povezane s eritrocitima i omjera koncentracija u krvi / plazme obrnuto vezivanja plazme. Glavni vezni protein za većinu glavnih amidni lokalni anestetici je a-kiselog glikoproteina, a smanjenje vezanje neonatalne mepivakain objasniti, posebice, mali broj njih a1-kiselog glikoproteina.

Anestetika tipa amida se metaboliziraju uglavnom u jetri, pa se njihovo razrjeđenje smanjuje u takvim bolesnim stanjima kao što su zatajenje srca, ciroza, kada se smanjuje protok krvi u jetri.

Anestetici eteričnog tipa raspadaju se u plazmi iu jetri, te se brzo hidrolizira kolinesterazom u plazmi. Metabolička stopa značajno varira za različite lijekove. Klorprokain ima najveću brzinu hidrolize (4,7 mmol / ml x sati), prokain - 1,1 pmol / ml x h i tetrakain - 0.3 pmol / ml x h To objašnjava razliku u toksičnosti ;. Chlorprokain - najmanje toksični LAN esterske skupine, a tetrakain je najotrovniji anestetik. Izlučivanje lokalnih anestetika provodi se bubrega i jetre uglavnom u obliku metabolita, au manjoj mjeri u nepromijenjenom stanju.

[33], [34], [35], [36], [37]

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu lokalnih anestetika su:

• reference na alergijske reakcije na lokalne anestetike;
• Prisutnost infekcije u području njihovog namjeravanog uvođenja.

Relativne kontraindikacije uključuju sve stanja povezana s hipoproteinemijom, anemijom, metaboličkom acidozom i hiperkapnijom.

[38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]

Tolerancija i nuspojave

Alergijske reakcije

Alergija na lokalne anestetike je rijetka i može se manifestirati kao lokalni edem, urtikarija, bronhospazam i anafilaksija. Dermatitis se može pojaviti nakon dermalnih primjena ili kao kontaktni dermatitis u stomatologiji. Derivati bitne anestetici - derivati parabena uzrokuju većinu reakcija preosjetljivosti i preosjetljivosti u amid lokalni anestetik pojavljuje vrlo rijetko, iako su neki zapažanja preosjetljivost na lidokaina su opisani.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53]

Lokalna toksičnost

Primjer lokalne toksičnosti je razvoj sindroma "konjski rep" u praksi subarahnoidne anestezije s lidokainom. Glavni uzrok štetnog djelovanja ovog široko korištenog lijeka su slabe difuzijske barijere koje leže između anestetika i subarahnoidnih živčanih struktura. Korištenje koncentriranih otopina nego što se preporučuje za svaku od tehnika može dovesti do razvoja neurološkog deficita, što je očitovanje lokalne toksičnosti lokalnih anestetika u odnosu na odgovarajuće varijante lokalne anestezije.

Sustavna toksičnost

Prekomjerna apsorpcija lokalnih anestetika u krv je uzrok sustavnih toksičnih reakcija. Najčešće je nenamjerno intravaskularne injekcijom i / ili apsolutni ili relativni, zahvaljujući prisustvu popratnih patoloških promjena, prekomjerne doze lijeka. Ozbiljnost manifestacija lokalnog anestetika toksičnosti usko je povezana s koncentracijom lijeka u plazmi arterijske krvi. Faktora koji određuju se na koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi, a time i toksičnost anestetika uključuju ubrizgavanje i brzina ubrizgavanja, koncentracija ubrizgane otopine i ukupna doza lijeka, uporaba vazokonstriktor, brzina preraspodjela u različitim tkivima, stupanj ionizacije, stupanj vezanja na proteine plazme i tkiva, kao i brzinu metabolizma i izlučivanja.

Klinička slika toksičnih reakcija

Otrovni učinci lokalnih anestetika očituju se promjenama u kardiovaskularnom sustavu (CCC) i CNS-u. Postoje 4 faze manifestacija toksične reakcije na lokalni anestetik sa strane središnjeg živčanog sustava i CCC.

Posebno osjetljivi na toksične učinke bupivakaina na KKK su trudni. SSS je otporniji na toksične učinke lokalnih anestetika od središnjeg živčanog sustava, ali snažni lokalni anestetici, posebice bupivakain, mogu uzrokovati teške poremećaje njezine funkcije. Opisani su slučajevi razvoja ventrikularnih aritmija.

[54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62]

Liječenje toksične reakcije

Rana, pravovremena dijagnoza toksičnih reakcija i neposredno početak liječenja ključni su za sigurnost bolesnika u regionalnoj anesteziji. Obavezna dostupnost i dostupnost za upotrebu svu opremu i lijekove za liječenje toksičnih reakcija. Postoje dva osnovna pravila:

• uvijek koristite kisik, i ako postoji potreba, onda umjetnu ventilaciju kroz masku;
• do grčenja napadaja ako traju više od 15-20 s, IV ubrizgavanje 100-150 mg tiopentalne ili 5-20 mg diazepama.

Neki stručnjaci vole davati 50-100 mg suksamethiona, što brzo zaustavlja konvulzije, ali zahtijeva intubaciju traheje i ventilacije. Manifestacije toksičnih reakcija može nestati jednako brzo kao što su se pojavili, ali ovaj put je potrebno donijeti odluku: ili odgoditi operaciju i ponoviti blokadu Introducer koristeći različite tehnike (npr leđne epiduralnu umjesto), ili otići u općoj anesteziji.

Ako postoje naznake hipotenzije ili depresije miokarda, potrebno je koristiti vazopresor s alfa i beta-adrenergičkog djelovanja, posebno efedrina u dozi od 15-30 mg / na. To treba imati na umu da je uporaba lokalnih anestetika otopina koje sadrže epinefrin, eliminira udisanje halothane tijekom anestezije, jer u ovom slučaju, osjetljivost miokarda na kateholamina, nakon čega slijedi razvoj teške aritmije.

Zastoj srca uzrokovan prekomjernom dozom lokalnih anestetika zahtijeva produženu i intenzivnu reanimaciju, često neuspješnu. To diktira potrebu promatranja mjera opreza i ne zanemarivanja svih mjera sprječavanja opijanja. Za početak intenzivne terapije slijedi u najranijim fazama njegovog razvoja.

Interakcija

Protiv pozadina od lokalnog anestetika, lidokain provesti, uvijek postoji opasnost od apsolutnog ili relativnog predoziranja lijekovima u slučaju pokušaja korištenja lidokain za liječenje ventrikularne aritmije, što može dovesti do sustavne toksičnosti.

Revizija odnos na potrebu da se ukine beta-blokatore zahtijeva pažljivu upotrebu lokalnih anestetika za regionalne blokade zbog opasnosti od prijetećeg bradikardije koja se može maskiran učincima regionalne simpatičkog bloka. Slično, rizik od bradikardije i hipotenzije prisutan je kada se koriste lijekovi s alfa-adrenolitičkim djelovanjem (droperidol) u uvjetima regionalnih blokada.

Za sužavanje krvnih žila

Uporaba vazopresora s regionalnim blokadama ima najmanje dva različita aspekta. Općenito je poznato da vazokonstriktori mogu pojačati učinke i povećati sigurnost regionalne blokade usporavanjem apsorpcije lokalnih anestetika u području injekcije. To se odnosi na središnje (segmentne) i periferne blokade živčanih žica. Nedavno, veliku važnost je vezan izravno, a mehanizam djelovanja epinefrina Adrenomimeticalkie na adrenergijsku sustavu antinocyceptiv želatinoznu tvar leđne moždine. Zbog ove izravne akcije potiče se osnovni farmakološki učinak lokalnog anestetika. Ovaj mehanizam je važniji u kralježnicama nego u epiduralnoj anesteziji. Međutim, s obzirom na osobitosti dotok krvi u leđne moždine ne treba zaboraviti na opasnost od ishemijskog oštećenja teško bolesnog posljedicama kao rezultat lokalnih akcijskih prekomjerne koncentracije adrenalina u leđne arterije. Razumno prinos u ovom slučaju, to je bilo gotov korištenje otopina koji sadrže fiksne doze epinefrina (5 mg / ml) ili odbacivanje njegovog dodavanja u lokalnu anesteziju ex tempore. Posljednji zaključak određuje činjenica da je u kliničkoj praksi često dozvoljeno davanje epinefrina u kapljicama, što se spominje u domaćim člancima, priručnicima, a ponekad iu napomenama na lokalni anestetik. Praksa siguran za pripremu takvih otopina osigurava razrjeđivanje epinefrina u koncentraciji od najmanje 1: 200 000, koji odgovara dodatkom 0,1 ml 0,1% -tne otopine za epinefrina 20 ml otopine lokalnog anestetika. Očigledno, korištenje takvih kombinacija ima pravo pod istovremenim epiduralne tehnike, dok dugotrajna infuzija anestezije tehnike, je široko popularan u opstetricije, vjerojatnost neuroloških komplikacija povećava mnogo puta. Prilikom izvođenja perifernih blokada dopušteno je osobito u stomatološkoj praksi, upotreba epinefrina i razrjeđenja od 1: 100.000.

Lokalna anestetika esterske skupine hidrolizira, stvarajući para-aminobenzojeva kiselina, koja je antagonist farmakološkog djelovanja sulfonamida. Aminoeteri mogu produljiti učinak suksamethonija, t. Oni su metabolizirani istim enzimom. Lijekovi antikolinesteraze povećavaju toksičnost konvencionalnih doza prokaina, inhibirajući njegovu hidrolizu. Metabolizam Novocain također se smanjuje kod bolesnika s kongenitalnom patologijom kolinesteraze u plazmi.

Mjere opreza

Toksične reakcije mogu se izbjeći u većini slučajeva podložnih nizu pravila:

• Nemojte pokretati anesteziju bez masnog udaha inhalacijom kisika;
• Uvijek koristite samo preporučene doze;
• Prije ubrizgavanja lokalnog anestetika kroz iglu ili kateter, uvijek izvodite testove aspiriranja;
• upotrijebite testnu dozu otopine koja sadrži epinefrin. Ako se igla ili kateter nalazi u lumenu vene, testna će doza uzrokovati brzo povećanje brzine otkucaja srca u 30-45 sekundi nakon injekcije. Tahikardija brzo odlazi, ali u ovoj situaciji neophodno je stalno praćenje EKG-a;
• ako postoji potreba za velikim količinama lijekova ili intravenski (npr. Intravenozna regionalna anestezija), koristiti lijekove s minimalnom toksičnošću i osigurati sporu raspodjelu lijekova u tijelu;
• polagano ubrizgajte (ne brže od 10 ml / min) i održavajte usmeni kontakt s pacijentom koji odmah može izvijestiti o minimalnim pojavama toksične reakcije.

[63], [64], [65], [66], [67]