Dijabetes bez uzroka: kako rana hiperglikemija signalizira maligni tumor

Adenokarcinom gušterače (PaC) jedan je od najpodmuklijih tipova raka: dijagnoza se obično postavlja kasno, a petogodišnja stopa preživljavanja ne prelazi 10%. U međuvremenu, u 40-50% slučajeva pacijenti stariji od 50 godina razviju novi dijabetes melitus 6-12 mjeseci prije otkrivanja tumora, što se ne uklapa u klasične tipove I ili II. Upravo je taj oblik, dijabetes melitus povezan s rakom gušterače (PCDM), stručnjaci detaljno ispitali u nedavnom pregledu u časopisu Trends in Endocrinology & Metabolism.

Kliničke značajke PCDM-a

• Iznenadni početak bez pretilosti ili obiteljske anamneze dijabetesa.
• Teška inzulinska rezistencija: Glukoza u krvi često prelazi 200 mg/dL unatoč normalnoj težini i načinu života.
• Djelomična reverzibilnost: nakon uklanjanja tumora, glikemijska razina se vraća u normalu kod trećine pacijenata, što ukazuje na izravnu ulogu tumora.

Molekularni mehanizmi

1. Citokinski odgovor
   Tumor luči visoke razine IL-6 i TNF-α, koji blokiraju fosforilaciju inzulinskog receptora u mišićima i jetri, pogoršavajući perifernu inzulinsku rezistenciju.

2. Sekretom tumora
   Sekretom PaC sadrži proteine poput REG4 i adrenomedulina, koji izravno potiskuju funkciju β-stanica i smanjuju proizvodnju inzulina.

3. Inducirani stres ER-a i apoptoza β-stanica
   Egzokrini pankreas zahvaćen tumorom stvara lokalni oksidativni stres i nedostatak hranjivih tvari, što pokreće UPR putove (IRE1α, PERK) i dovodi do smrti otočnih stanica.

4. Metabolička konkurencija
   Rastući tumor „troši“ glukozu i laktat, mijenjajući sistemski metabolizam i potičući oslobađanje kontrainsularnih hormona: glukagona i kortizola.

Praktični zaključci

• Probir za novootkriveni dijabetes: Svatko stariji od 50 godina s novootkrivenim dijabetesom i normalnim BMI-jem trebao bi imati CT ili MRI gušterače i CA19-9 test.
• Antidijabetička terapija s antikancerogenim učinkom. Metformin i inhibitori DPP-4 ne samo da normaliziraju glikemiju, već imaju i antitumorska svojstva, potiskujući proliferaciju PaC stanica.

„Otkrivanje mehanizama PCDM-a nije samo produbljivanje znanja, već i stvarna prilika za rano otkrivanje skrivenog tumora“, naglašava Z. Post, prvi autor pregleda.

Izgledi

• Biomarkeri za prognozu: Proučavanje profila sekretoma PaC u plazmi za detekciju PCDM-a u predkliničkoj fazi.
• Ciljana prevencija. Korištenje protokola prekancerogenog probira među pacijentima s novim dijabetesom radi smanjenja smrtnosti od PaC-a.
• Studije na ljudima: Randomizirana kontrolirana ispitivanja metformina i inhibitora DPP-4 kod PCDM-a radi procjene utjecaja na preživljavanje kod PaC-a.

Autori ističu sljedeće ključne točke:

1. PCDM kao 'crvena zastavica'
   „Iznenadni dijabetes kod pacijenata starijih od 50 godina bez klasičnih faktora rizika često je rani znak raka gušterače“, kaže Z. Post. „Prepoznavanje PCDM-a može otvoriti prozor za pravovremenu dijagnozu i poboljšati preživljavanje.“

2. Molekularna veza između metabolizma i tumora
   „Pokazali smo da tumorska sekrecija citokina i tumorski specifičnih faktora izravno narušava funkciju β-stanica i pojačava inzulinsku rezistenciju“, napominje koautor A. Martinez. „To objašnjava zašto se glikemija normalizira nakon resekcije tumora.“

3. Potencijal metformina i inhibitora DPP-4
   „Lijekovi poput metformina i inhibitora DPP-4 mogu imati dvostruku ulogu u kontroli dijabetesa i ograničavanju rasta PaC-a“, dodaje C. Nguyen. „Hitno su potrebna klinička ispitivanja u ovoj populaciji.“

4. Potreba za multidisciplinarnim pristupom
   „Pacijente s novim dijabetesom treba pregledati ne samo endokrinolog, već i onkolog“, naglašava L. Zhao. „Timski rad pomoći će u prepoznavanju skrivenih tumora u ranim fazama i smanjenju smrtnosti.“

Ovaj pregled ističe blisku vezu između metabolizma i onkologije te otvara put ranoj dijagnozi i učinkovitijem liječenju raka gušterače otkrivanjem i liječenjem PCDM-a.