'Univerzalne' mete T-stanica: Kako napraviti cjepivo otporno na nove varijante koronavirusa

Znanstvenici su pokazali da ljudske T-stanice „vide“ isti skup visoko konzerviranih proteinskih regija u različitim betakoronavirusima, od SARS-CoV-2 do njegovih „rođaka“. Te regije čine otprilike 12% ukupnog skupa proteina virusa i nisu ograničene na šiljak. Uključivanje takvih fragmenata u cjepiva (uz ili iza šiljka) moglo bi pružiti širu i dugotrajniju zaštitu, ne samo od sljedeće varijante SARS-CoV-2, već i potencijalno od drugih betakoronavirusa. Studija je objavljena u časopisu Cell.

Zašto udaramo u strop s šiljcima?

Većina trenutnih cjepiva trenira imunološki sustav prvenstveno na spike protein. To je izvrsno za proizvodnju neutralizirajućih antitijela, ali spike ima visoku "mutacijsku slobodu": nove varijante često izmiču antitijelima. Unutarnji proteini virusa mijenjaju se mnogo sporije - cijena za funkciju je stabilnost. T stanice posebno dobro reagiraju na takve stabilne fragmente: one ne "hvataju" sam virus izvana, poput antitijela, već prepoznaju kratke peptide (epitopove) unutar zaraženih stanica i uklanjaju izvor infekcije.

Ideja je jednostavna: prestati sustizati stalno promjenjivi porast i cjepivu koje se jedva mijenja dodati ciljeve za cijelu obitelj.

Što su točno autori učinili?

Tim je izradio kartu epitopa ljudskih T-stanica u cijelom skupu proteina SARS-CoV-2 i usporedio je s evolucijskom očuvanošću tih regija u drugim betakoronavirusima. Zatim su testirali koliko često ljudske T-stanice unakrsno reagiraju na iste regije u "rođacima" SARS-CoV-2 i procijenili koliko su dobro ti epitopi predstavljeni različitim HLA tipovima (tj. bi li se "genetski" uklopili u ljude s različitim varijantama HLA molekula odgovornih za predstavljanje epitopa T-stanicama).

Ključni rezultat je skup takozvanih CTER-ova (konzerviranih T-staničnih epitopnih regija): to su istih 12% proteoma SARS-CoV-2 koji:

• sačuvani su u različitim betakoronavirusima;
• široko ih prepoznaju ljudske T stanice;
• pružaju bolju HLA pokrivenost nego ako su ograničeni samo na šiljaste epitope.

Važno je napomenuti da se značajan udio CTER-a nalazi izvan šiljka: u nukleokapsidnom proteinu, replikacijskom kompleksu i drugim unutarnjim proteinima.

Zašto je ovo snažan argument za „cijepljenje protiv svih vrsta koronavirusa“?

1. Širina zaštite. T-stanice obučene na CTER-ima prepoznaju fragmente ne samo iz trenutnih varijanti SARS-CoV-2, već i iz drugih betakoronavirusa, što znači da se povećava mogućnost unakrsne zaštite ako se pojavi novi "rođak".

2. Otpornost na mutacije. Konzervativna područja se malo mijenjaju - virus se "boji" razbiti ono što je ključno za njegov život. To znači da bi obrana trebala gore "starjeti".

3. Genetska pokrivenost. Pristup s višestrukim epitopima iz različitih proteina povećava vjerojatnost da će barem neki od njih biti ispravno prezentirani kod ljudi s različitim HLA tipovima diljem svijeta. Ovo je slaba točka spike-mono cjepiva.

4. Kombinacija s antitijelima. Nitko ne predlaže napuštanje šiljka: optimum je hibridni dizajn. Šiljak je za neutralizaciju (antitijela), CTER-i su za "drugi ešalon" (T stanice), koji čisti zaražene stanice i sprječava tešku progresiju.

Kako bi to moglo izgledati u cjepivu?

• Multiantigenski koktel. Zajedno s proteinom tipa "spike", uključite panel CTER epitopa iz proteina koji nisu "spike" (u RNA cjepivima - kao dodatni umetci; u peptidnim/vektorskim cjepivima - kao epitopna kaseta).
• HLA optimizacija. Odaberite skup fragmenata koji pokriva većinu HLA varijanti u globalnoj populaciji.
• Imunosna ravnoteža. Fino podešavanje doza i formata za istovremenu proizvodnju jakih antitijela i moćnih T stanica (CD4⁺ za „orkestraciju“ i CD8⁺ za „eliminaciju“ žarišta).

Što ovo još ne znači?

• Ovo nije gotovo cjepivo, već karta ciljeva i princip dizajna.
• Potrebna su predklinička i klinička ispitivanja kako bi se utvrdilo hoće li dodavanje CTER-a doista smanjiti zaraznost/ozbiljnost i koliko će dugo taj učinak trajati.
• Važno je ne preopteretiti imunološki sustav "prekomjernom" smjesom: preduge kazete ponekad zamućuju odgovor (imunodominacija je pravi problem). Dizajn će morati biti pažljivo uravnotežen.

Praktične posljedice i „bonusi“

• Varijante - nastavak. Novi val više neće morati čekati na "ažuriranje šiljka" - sloj T-stanica bit će otporniji na varijante odmah po početku.
• Globalni pristup: Zbog bolje HLA pokrivenosti, takva cjepiva djeluju ravnomjernije u različitim regijama i etničkim skupinama.
• Dugotrajnost zaštite. Memorijske T stanice često nadžive antitijela. Ovo je prilika za rjeđe ponovno cijepljenje.

Kratki glosar (u 4 fraze)

• T-stanice su „posebne snage“ imunološkog sustava: one traže i uklanjaju zaražene stanice koristeći kratke fragmente virusnih proteina (epitope).
• Epitop je kratki peptid (obično 8-15 aminokiselina) koji se "prikazuje" T-stanici na površini stanice zajedno s HLA molekulom.
• HLA je "izložbeni primjer" za epitope; ljudi imaju mnogo varijanti (alela) HLA, pa se isti epitop dobro pokazuje kod nekih ljudi, a lošije kod drugih.
• Konzervirana sekvenca je dio proteina koji se jedva mijenja između različitih sojeva/vrsta virusa (mutacije u njoj su preskupe za virus).

Pitanja za budućnost

• Koliko epitopa i kojih? Pronađite "zlatnu sredinu" između širine i snage odgovora.
• Format isporuke: RNA, vektor, proteinska/peptidna platforma – gdje će profil odgovora T-stanica biti optimalan?
• Sigurnost. Uklonite "mimikriju" s ljudskim proteinima (ovo je posebno važno za MHC prezentaciju).
• Mjerni podaci uspjeha: Promijenite fokus testiranja: mjerite ne samo titre antitijela, već i potpune panele T-stanica (višebojna protočna citometrija, ELISpot, funkcionalni testovi).

Sažetak

Rad pruža jasnu mapu „rezistentnih“ ciljeva T-stanica i pokazuje da su one doista široko prepoznate kod ljudi - i to ne samo u šiljastim epitopima. Ovo je snažan temelj za cjepiva sljedeće generacije: kombiniranje šiljastih epitopa za antitijela i očuvanih nešiljastih epitopa za snažnu zaštitu T-stanica. Ako se ovaj dizajn potvrdi u ispitivanjima, bit ćemo bliže cjepivu otpornom na varijante i „za cijelu obitelj“ (pan-beta).