Evolucijske terapije: nova strategija za liječenje raka korištenjem matematičkog modeliranja

Rak predstavlja značajne izazove zbog razvoja otpornosti i potencijala za recidiv. Otpornost može nastati zbog trajnih genetskih promjena u stanicama raka ili negenetskih promjena u ponašanju stanica raka uzrokovanih liječenjem. Standardno liječenje raka obično uključuje korištenje maksimalne podnošljive doze lijeka kako bi se učinkovito ubile stanice osjetljive na lijekove. Međutim, ovaj pristup često dugoročno ne uspijeva jer stanice raka otporne na lijekove mogu brže rasti kada se ubiju sve stanice osjetljive na lijekove.

Evolucijski pristup liječenju, nazvan adaptivna terapija, personalizira doze liječenja ili prekide na temelju individualnih odgovora pacijenta. Cilj adaptivne terapije je održavanje dovoljnog broja osjetljivih stanica za kontrolu rasta rezistentnih stanica. Nedavne studije i klinička ispitivanja pokazala su da adaptivna terapija može učinkovitije odgoditi razvoj rezistencije od standardnog liječenja.

Određivanje doze i prekida liječenja za svakog pacijenta je izazovno jer je rak složen sustav koji se razvija i svaki je pacijent jedinstven. Matematički modeli mogu pomoći u razvoju takvih individualiziranih strategija liječenja. Doista, razvijeno je nekoliko matematičkih modela za proučavanje utjecaja različitih strategija liječenja na ishode pacijenata. Međutim, postojeći matematički modeli često zanemaruju utjecaj stečene otpornosti i plastičnosti stanica raka. „Stečena otpornost“ obuhvaća različite vrste otpornosti koje nastaju, često zbog genetskih promjena. „Stanična plastičnost“ odnosi se na sposobnost stanica raka da promijene svoje fenotipove kao odgovor na promjene u svom mikrookruženju, kao što su fluktuacije u dozi liječenja ili prekid liječenja.

Istraživački tim pod vodstvom dr. Kim Eunjunga iz Centra za istraživanje informatike prirodnih proizvoda pri Korejskom naprednom institutu za znanost i tehnologiju (KIST, ravnatelj Oh Sang-rok) razvio je teorijsku osnovu za strategije liječenja raka koje uzimaju u obzir evoluciju tumora. Razvili su matematički model za predviđanje evolucije tumora uzimajući u obzir stjecanje otpornosti stanica raka i njihovu sposobnost promjene fenotipskog ponašanja (plastičnosti) tijekom liječenja. Analiza njihovog modela otkrila je uvjete za postojanje učinkovitog prozora doziranja, raspona doza koje mogu održati volumen tumora u ravnotežnoj točki gdje volumen tumora ostaje nepromijenjen i stabilan.

Kod nekih tumora s plastičnošću, prekidi liječenja pomažu stanicama raka da ponovno postanu osjetljive, udružujući se s drugim osjetljivim stanicama kako bi suzbile rast rezistentnih stanica. Istraživački tim predložio je evolucijsku terapiju doziranjem, koja uključuje liječenje u ciklusima koji se sastoje od prekida liječenja, minimalnih učinkovitih doza i maksimalno podnošljivih doza. Prekidi liječenja omogućuju plastičnim stanicama raka da ponovno postanu osjetljive, nakon čega se primjenjuje minimalna učinkovita doza za kontrolu volumena tumora. Zatim se primjenjuje maksimalna podnošljiva doza kako bi se dodatno smanjila veličina tumora. Ovaj ciklus doziranja učinkovito kontrolira volumen tumora na upravljivu razinu. Numeričke simulacije predloženih strategija primijenjenih na pacijenta s melanomom dodatno ilustriraju ove nalaze. Rezultati pokazuju da evolucijsko doziranje može preusmjeriti dinamiku tumora, održavajući veličinu tumora ispod prihvatljive razine.

Razvijeni matematički model može predvidjeti učinkovit raspon doza kandidata za liječenje raka prije kliničkih ispitivanja. Može pomoći u određivanju antikancerogenih učinaka novih tretmana i identificiranju učinkovitog raspona doza za svaki lijek. Osim toga, model olakšava razvoj personaliziranih strategija liječenja raka, uzimajući u obzir evolucijsku dinamiku tumora kod svakog pacijenta tijekom liječenja.

Citat: „U trenutnoj studiji istaknuli smo ulogu fenotipske plastičnosti stanica raka u poboljšanju upravljanja tumorskim opterećenjem korištenjem cikličkih doza evolucijskog liječenja“, rekao je dr. Kim Yunjung iz Centra za istraživanje informatike prirodnih proizvoda pri Korejskom institutu za znanost i tehnologiju.

Također je spomenula planove za korištenje matematičkog modela za osmišljavanje studija na životinjama i kliničkih ispitivanja potencijalnih lijekova protiv raka dobivenih iz prirodnih proizvoda, s ciljem uspostavljanja režima doziranja koji učinkovito kontroliraju opterećenje tumorom.

Rezultati studije objavljeni su u časopisu ScienceDirect.