Geni i dob otkrivaju nove dokaze o kognitivnim varijacijama

Nedavna studija objavljena u časopisu Nature Medicine ispituje učinke specifičnih gena i dobi na kognitivne sposobnosti. Istraživači raspravljaju o potencijalnoj korisnosti svojih otkrića za stvaranje kognitivno i genotipski stratificiranih kohorti za buduće epidemiološke i intervencijske studije.

Trenutne procjene ukazuju na to da bi do 2050. godine do 140 milijuna ljudi moglo razviti demenciju, unatoč razvoju novih tretmana.

Mnogi novi lijekovi odobreni za liječenje neurodegenerativnih bolesti u početku se testiraju na osobama s uznapredovalim i ireverzibilnim stadijima bolesti, što često rezultira ograničenom učinkovitošću tih terapija. Stoga, poboljšanje trenutnog razumijevanja predkliničkih i ranih stadija neurodegeneracije može pomoći u procjeni učinkovitosti novih tretmana u sprječavanju daljnje neurodegeneracije i vraćanju kvalitete života pacijenata.

To je motiviralo trenutnu studiju, koja je uključivala ljude koji su mogli biti praćeni tijekom duljih razdoblja kako bi se otkrio razvoj demencije i mogući učinak lijekova na nju.

Svi sudionici studije bili su iz Nacionalnog instituta za istraživanje zdravlja i skrbi (NIHR) u Engleskoj, koji je izvorno osnovan kao baza podataka volontera za eksperimentalnu medicinu i klinička ispitivanja.

I genotipovi i fenotipovi bili su dostupni za sve sudionike studije, a većina ih je bila zdrava na početku. U tu svrhu, kohorta Geni i kognicija (G&C), koja se sastoji od preko 21 000 sudionika unutar NIHR BioResourcea, identificirana je za ciljano pozivanje.

Trenutna studija ispitala je promjene u kognitivnim performansama (fenotipu) s dobi, povezanim genotipovima te demografskim i socioekonomskim informacijama. Studija je uključivala jedanaest kognitivnih testova u više domena, kao i dvije nove mjere kognitivnih sposobnosti, označene kao G6 i G4.

G4 je sumarna mjera koja uključuje kratkoročno pamćenje, fluidnu i kristaliziranu inteligenciju, dok je G6 mjera koja sažima vrijeme reakcije, pažnju, brzinu obrade informacija i izvršne funkcije. Genetska pozadina za obje mjere korištena je za identifikaciju novih genetskih lokusa koji utječu na kognitivni status tijekom životnog vijeka.

Rezultati istraživanja pokazali su da je svih 13 parametara pozitivno međusobno korelirano, osim vokabulara (VY), koji je pokazao i pozitivne i negativne korelacije.

Rezultati studije prilagođeni su za vrstu korištenog uređaja, što bi inače utjecalo na rezultate testova. Međutim, buduće studije trebale bi uzeti u obzir i da se vrsta uređaja razlikuje ovisno o dobi, socioekonomskom statusu i obrazovnom statusu, što doprinosi različitim fenotipovima.

Kognitivne performanse smanjivale su se s godinama u svim testovima osim VY, koji se povećavao s godinama. Ovaj nalaz proturječi ranijim studijama koje su izvijestile o padu VY kod osoba starijih od 60 godina.

Spol je objasnio 0,1–1,33% varijacije u kognitivnim performansama, što ukazuje na to da oba spola s vremenom doživljavaju slične vrste i stupnjeve kognitivnog pada. G4 i G6 objasnili su većinu varijacije u svakom testu.

Dvije skupine s najnižim obrazovanjem postigle su najgore rezultate, s linearnom ovisnošću obrazovanja o kognitivnim sposobnostima. Prisutnost deprivacije negativno je povezana s kognitivnim rezultatima na gotovo svim testovima.

Genotip apolipoproteina E (APOE), čiji su podaci bili dostupni za gotovo 10 000 sudionika, nije korelirao s fenotipom ni u jednom od testova. Pristup poligenskog skora rizika za Alzheimerovu bolest (AD-PRS) nije pokazao značajan učinak na kognitivne performanse.

Korelacije genotipa i fenotipa bile su jače od fenotipskih korelacija. Štoviše, heritabilnost fenotipa kretala se od 0,06 do 0,28, što je bilo slično prethodnim studijama.

Funkcionalno mapiranje gena povezanih s G4 identificiralo je gene uključene u imunološke putove posredovane mikroglijom u kognitivnom oštećenju kod starijih osoba. Za G6, enzim 1 za grananje glikogena (GBE1), koji je uključen u metabolizam glikogena, bio je povezan s kognitivnim performansama, što sugerira njegovu ulogu u općim kognitivnim sposobnostima.

Studije asocijacije na razini cijelog genoma (GWAS) identificirale su nekoliko novih lokusa, od kojih je jedan objasnio 185 puta veću varijaciju u G4 u usporedbi s APOE. Također je pronađena jaka genetska korelacija između IQ-a te G4 i G6.

Domena fluidne i kristalizirane inteligencije mogla bi biti bolji pokazatelj budućeg obrazovnog uspjeha, budući da je G4 imao više od dvostruke genetske korelacije s obrazovnim postignućima u usporedbi s G6. Važno je da G4 i G6 nisu pokazali snažne korelacije s Alzheimerovom bolešću (AB), što ukazuje na to da normalna kognitivna funkcija i AB imaju različite genetske čimbenike.

Zaključci U ovoj studiji korišteni su višestruki alati za razlikovanje genetskih mehanizama normalne kognitivne funkcije od onih neurodegenerativne. Prepoznavanje ovih različitih puteva nužno je za identifikaciju molekularnih ciljeva za sprječavanje ili ublažavanje kognitivnog pada povezanog sa starenjem.

Svi sudionici studije bili su bijeli Europljani, što ograničava generalizaciju rezultata. Nadalje, trenutna studija nije procijenila sve kognitivne domene.

Potrebna su buduća istraživanja kako bi se provelo funkcionalno mapiranje gena povezanih s G4. Međutim, to je izuzetno izazovan zadatak jer životinjska kognitivna sposobnost ne odražava promjene u normalnoj ljudskoj kognitivnoj sposobnosti s godinama.

Trenutno ponavljamo kognitivno profiliranje svih sudionika kako bismo odredili kognitivne putanje tijekom vremena, proširujući ga na raznolikije etničke skupine i provodeći sekvenciranje genoma s dugim čitanjem kako bismo obogatili potencijalni izazov za akademske i industrijske istraživače.