Kada je važno odakle ste dobili gen: Kako 'roditeljsko podrijetlo' mijenja naše osobine

Isto slovo DNK može se ponašati drugačije ovisno o tome je li naslijeđeno od mame ili tate. To se naziva efekt roditelja podrijetla (POE). Klasičan primjer je imprinting: u nekim dijelovima genoma funkcionira samo majčina ili očinska kopija gena. Nova studija u časopisu Nature pokazuje da takvi učinci imaju značajan utjecaj na rast, metabolizam i druge složene osobine - i to je učinjeno kod stotina tisuća ljudi, čak i bez DNK njihovih roditelja.

Zašto je ovo važno?

Većina genetskih studija pretpostavlja jednostavan model: učinak varijante ovisi samo o tome koliko njezinih kopija imate (0, 1 ili 2) - i nije važno od koga ste naslijedili te kopije. Ali priroda ponekad igra suptilniju igru. Prema hipotezi evolucije o "sukobu roditelja", očinski aleli vjerojatnije će "gurati" potomstvo da raste više i troši resurse, dok će majčini aleli vjerojatnije očuvati te resurse. Ako je to istina, trebali bismo vidjeti suprotne učinke "majčinih" i "očevih" varijanti na osobine povezane s rastom i metabolizmom. Do sada je bilo malo uvjerljivih podataka o širokom rasponu osobina: biobanke imaju genotipove sudionika, ali obično ne genotipove njihovih majki i očeva.

Glavni trik: Kako razumjeti odakle je alel došao bez genotipova roditelja

Autori su predložili elegantnu metodu "surogat roditelja". Prvo, ušivaju ljudske kromosome u dvije duge haplotipske "vrpce" - konvencionalno "lijevu" i "desnu" polovicu genoma. Zatim otkrivaju koja od tih vrpci najčešće odgovara skupini rođaka po majčinoj ili očevoj liniji. Za to koriste:

• podudaranja na X kromosomu kod muškaraca i mitohondrijska DNA (uvijek majčina) za označavanje "majčine strane";
• informacije o spolnim razlikama na rekombinacijskoj mapi braće i sestara kako bi se regije označile kao majčinske ili očinske;
• interkromosomsko "faziranje" kroz regije koje dijele s rođacima prvog/drugog koljena u biobanci.

Na taj su način uspjeli odrediti roditeljsko podrijetlo alela za 109 385 sudionika britanske biobanke – bez ijednog roditeljskog genotipa. Zatim su provjerili nalaze u estonskoj biobanci (do 85 050 ljudi) i norveškoj MoBa kohorti (42 346 djece s roditeljima).

Što si točno tražio/tražila?

Tim je proveo dva velika skeniranja genoma:

1. 59 složenih osobina (visina, indeks tjelesne mase, dijabetes tipa 2, lipidi u krvi itd.) - uspoređujući koliko je svaka varijanta jača ako je naslijeđena od majke u odnosu na oca.
2. >14 000 pQTL - genetski utjecaji na razinu proteina u krvi.

Cilj: pronaći područja gdje „mamine“ i „tatine“ kopije proizvode različite učinke, čak i suprotne.

Ključni rezultati

• Više od 30 robusnih POE signala pronađeno je u svim osobinama i proteinima, sa značajnim udjelom u rastu/IGF-1 i metabolizmu (npr. dijabetes tipa 2 i trigliceridi). Na više od trećine lokusa, učinci alela „majke“ i „oca“ bili su u suprotnim smjerovima, baš kao što je predviđeno hipotezom o sukobu.
• Validacija je bila impresivna: ≈87% testiranih asocijacija potvrđeno je u neovisnim kohortama.
• Pristup bez roditelja skalabilan je na biobanke: povećao je uzorak britanske biobanke na ~109 000 ljudi i, u kombinaciji s replikacijama, dao analizu do 236 781 sudionika.

Što to znači u praksi?

• Medicinska genetika. Za niz osobina, predviđanja iz poligenskih modela mogu se poboljšati uzimajući u obzir od koga je alel naslijeđen. Zamislite dvije osobe s identičnim varijantama, ali jedna je dobila „rizik“ od majke, a druga od oca. Njihovi stvarni rizici mogu se razlikovati, posebno za metaboličke fenotipove.
• Razvojna biologija. U stvarnim podacima kod ljudi vidimo potpis dugogodišnjeg evolucijskog "cjenkanja" između roditeljskih strategija: rast, energija, rezerve. Ovo nije samo "udžbenički" imprinting; neki POE-ovi nastaju izvan klasičnih imprintiranih klastera, što ukazuje na dodatne mehanizme (regulacija u transu, utjecaji okoline, roditeljski odgoj).
• Biobanke i epidemiologija. Pojavili su se alati za učenje POE u velikim skupovima podataka gdje obiteljski genotipovi nisu dostupni. To otvara put ponovnoj procjeni poznatih GWAS signala iz kuta majčinskih/očinskih učinaka.

Važne izjave o odricanju odgovornosti

• Iako se dio POE objašnjava imprintingom, ne sav - mogući su i okolišni kanali (roditeljska skrb, intrauterini čimbenici). Teško ih je potpuno odvojiti čak i s novim metodama.
• Učinci, kao i kod konvencionalnih GWAS-ova, male su veličine: to su potezi u poligenskoj slici, a ne „preokreti sudbine“.
• Metoda zahtijeva kvalitetno faziranje i dovoljan broj srodnika u bazi podataka; u populacijama gdje su biobanke manje, „označavanje“ roditelja može biti teže.

Što je sljedeće?

Integrirati POE u poligenske rizike za specifične bolesti (dijabetes tipa 2, dislipidemije) i testirati poboljšava li to stratifikaciju rizika u klinici. 2) Korelirati POE lokuse s tkivno specifičnim otiskom, metilacijom i kartama ekspresije kako bi se razumio mehanizam. 3) Proširiti pristup na raznolikije populacije gdje su obrasci srodnosti i frekvencije alela različiti.

Zaključak

Ovaj rad uvjerljivo pokazuje da u ljudskoj genetici nije važan samo skup alela, već i odakle potječu. Za niz ključnih osobina, od visine do metabolizma lipida, roditeljsko podrijetlo zaista mijenja jednadžbu. A sada imamo ogroman način da to objasnimo - čak i kada se genotipovi roditelja nigdje ne mogu pronaći.