Kako dječji imunološki sustav 'uči' prepoznati streptokok A - i što to znači za buduće cjepivo

Streptococcus pyogenes – spomenuti streptokok skupine A – čini se kao bezopasan pratitelj prehlade, ali odgovoran je za tonzilitis, impetigo (piodermu), šarlah i, u težim slučajevima, reumatske bolesti srca. Povezan je s oko pola milijuna smrtnih slučajeva svake godine, pri čemu glavni teret pada na zemlje s niskim i srednjim prihodima. Cjepivo bi moglo radikalno promijeniti sliku, ali na putu je temeljno pitanje: koje se prirodne obrane uopće formiraju kod ljudi i na što bakterije „ciljaju“?

Tim istraživača u Gambiji odgovorio je na ovo pitanje na naj"življi" mogući način: promatrali su obitelji godinu dana, redovito uzimajući briseve grla i kože, kao i krvne pretrage - od novorođenčadi do starijih osoba. Rezultat je rijedak "film" koji detaljno opisuje kako se humoralni imunitet (antitijela) gradi kod ljudi dok dolaze u kontakt s bakterijama i koja su antitijela povezana sa stvarnom zaštitom od novih epizoda infekcije. Studija je objavljena u časopisu Nature Medicine.

Što se točno proučavalo?

Znanstvenici su proučavali antitijela na dvije klase bakterijskih meta:

1. Konzervirani antigeni su područja zajednička mnogim sojevima:

• SLO (streptolizin O): toksin koji uništava krvne stanice.
• SpyCEP: Enzim koji "presijeca" signalne molekule (poput IL-8), sprječavajući imunološke stanice da dođu do mjesta infekcije.
• SpyAD: Višenamjenski protein važan za pričvršćivanje i diobu bakterija.
• GAC: grupni ugljikohidrat na površini streptokoka.

Osim toga, mjerena je DNaseB, često kao "svjetionik" nedavnog kontakta s bakterijama.

2. M protein je naj"imunogeniji" na površini S. pyogenes. Njegov vrh uvelike varira od soja do soja (postoje ih stotine, otuda i "emm tipovi"). Antitijela na njega obično su specifična za tip: vrlo dobro pogađaju "svoj" tip, ali su lošija na druge.

Istovremeno su provedeni funkcionalni testovi: radi li serum s visokom razinom tih antitijela doista nešto - blokira li toksin, ometa li enzim, pomaže li imunološkim stanicama da „jedu“ bakterije.

Dizajn: od rodilišta do dvorišta

• Kohorta majka-dijete (94 para): majčina krv i krv iz pupkovine pri rođenju, zatim nekoliko puta u prvoj godini djetetova života.
• Kućanstva (SpyCATS): 442 osobe u 44 obitelji, mjesečni posjeti plus neplanirani posjeti zbog simptoma. Tijekom 13 mjeseci: 108 epizoda bolesti (uglavnom pioderma) i 90 epizoda kliconoštva (prisutne bakterije, bez simptoma).

Ovo je važno: u Gambiji pioderma i nodularna infekcija nisu neuobičajeni, djeca često dolaze u kontakt s različitim sojevima prilično rano.

Najzanimljivije - točka po točka

1) Majčina antitijela su prisutna... i brzo nestaju

Kroz placentu, dojenčad prima prilično pristojne razine IgG prema SLO/SpyAD/SpyCEP (još gore — prema ugljikohidratnom GAC-u). Ali u prvim mjesecima ta antitijela jenjavaju. Do 9-11 mjeseci, otprilike svako četvrto dijete (23%) doživljava serološki „skok“ — siguran znak prvog kontakta s bakterijama i početka formiranja vlastite zaštite.

2) Porast antitijela je najjači kod djece mlađe od 2 godine

I to nakon bilo kakvih događaja: tonzilitis, pioderma, pa čak i asimptomatski noše - i u ždrijelu i na koži. Logično je: što je niža "osnovna" traka, to je viši "val" nakon susreta s antigenom.

3) Ključni nalaz: Visoke razine antitijela na SLO, SpyAD i SpyCEP povezane su s nižim rizikom od novih događaja

Autori su pažljivo pokazali da ako je razina IgG na ova tri konzervativna antigena iznad određenog praga, vjerojatnost da će se u nadolazećim tjednima pojaviti epizoda potvrđena kulturom (bolest ili nosioštvo). Učinak je opstao čak i ako smo uzeli u obzir dob, spol, veličinu obitelji i... razinu antitijela na M-protein.

Prijevod na ljudski jezik: antitijela na uobičajene ciljeve za sojeve nisu samo lijep graf. Ona su stvarno povezana s praktičnom zaštitom.

Štoviše, ako je nekoliko tih antitijela bilo visoko odjednom, zaštita je izgledala jača - poput slojeva oklopa.

4) Jesu li ta antitijela zapravo „djeluju“?

Da. Gdje je "vezujući" IgG bio viši:

• Serum je bio bolji u suzbijanju hemolize uzrokovane SLO toksinom,
• jače ometao sposobnost enzima SpyCEP da "reza" IL-8,
• značajno povećana opsonifagocitoza (imunološke stanice lakše „pakiraju“ ciljeve) - i s česticama i s cijelim emm1 bakterijama.

5) Što je s antitijelima na M-protein?

Oni također rastu nakon događaja - ali, kako se i očekivalo, jače prema "svom" tipu (homolognom), slabije prema "rođacima" unutar klastera i gotovo nimalo prema "strancima". Veća "klaster-relevantna" antitijela na M protein također su bila povezana sa smanjenjem rizika. Ali - i to je važno - čak i uzimajući u obzir anti-M, povezanost zaštite s antitijelima na SLO/SpyAD/SpyCEP ostala je neovisna.

Zašto je ovo veliki korak za cjepivo

Postoje dvije glavne strategije:

• Multivalentna cjepiva na vrhu M proteina: daju "koktel" najčešćih emm tipova i nadaju se unakrsnoj zaštiti unutar "klastera". Problem je što su u zemljama poput Gambije sojevi izuzetno raznoliki i teško je ući "u vrh".
• Cjepiva za konzervativne antigene (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, itd.): teoretski „široki kišobran“ protiv mnogih sojeva.

Novost ove studije je da je dokazana u stvarnom životu: visoke razine antitijela na SLO/SpyAD/SpyCEP predstavljaju zaštitu. Ne samo kod miševa i u epruveti. Ovo je ozbiljan argument u prilog uključivanja ovih ciljeva u kandidatska cjepiva, posebno za regije sa šarolikim "zoološkim vrtom" EMM tipova.

Kada se cijepiti?

Podaci ukazuju na dva scenarija:

• Rano: do 11 mjeseci značajan udio djece već je upoznat sa streptokokom, a do 2 godine dolazi do snažnog "podešavanja" imunološkog sustava. Rano cijepljenje moglo bi presresti primarne i ponovljene epizode koje mogu "uskočiti" opasne autoimune posljedice (reumatizam).
• A kasnije je korisno: čak ni tinejdžeri i odrasli nemaju svi antitijela na konzervativne antigene „na razini“, tako da ni pojačani učinak cjepiva nije suvišan.

Precizna strategija specifična za dob trebala bi se odrediti kliničkim ispitivanjima i modeliranjem opterećenja bolešću.

Što je s piodermom u odnosu na tonzilitis?

Istraživači su uočili najjači zaštitni signal za nosiostvo u ždrijelu. Kod kožnih epizoda, doprinos okoliša (mikrotraume kože, higijena, toplina/vlažnost) može "umanjiti" ulogu antitijela. To je važno za planiranje ispitivanja: krajnje točke su faringitis i pioderma, ali ne treba očekivati isti učinak.

Ograničenja kako se ne bi precijenilo

• Kultura je manje osjetljiva od PCR-a: neke epizode su mogle biti propuštene.
• Mjesečni interval posjeta ne obuhvaća kratke nalete prijevoza.
• Testovi za neke M-peptide imali su ograničenu specifičnost (autori su proveli osjetljive testove kako bi to objasnili).
• Nije bilo dovoljno snage za odvajanje „pragova zaštite“ za bolest i stanje nositelja.

Međutim, nalazi su pouzdani jer:

• Analiza je provedena na mnogim mjestima tijekom godine,
• korišteni su funkcionalni testovi (ne samo "Indiax antitijela"),
• Uzeti su u obzir dob, spol, veličina obitelji i razine anti-M.

Što je sljedeće?

• Ispitivanja cjepiva SLO/SpyAD/SpyCEP (i moguće GAC) u zemljama s visokim opterećenjem – uključujući djecu mlađu od 2 godine.
• Standardizacija seroloških testova kako bi se „pragovi zaštite“ mogli uspoređivati između centara.
• Dulja kohortna promatranja kako bi se razumjelo trajanje zaštite i njezina povezanost sa specifičnim kliničkim ishodima (angina, pioderma, reumatizam).

Glavna stvar u jednom odlomku

U visoko endemskim okruženjima, djeca su vrlo rano i često izložena streptokoku A. Najjači odgovori antitijela su kod dojenčadi mlađe od 2 godine. Visoke razine antitijela na SLO, SpyAD i SpyCEP kod ljudi povezane su s nižim rizikom od novih epizoda infekcije, a ta antitijela funkcionalno „rade“. Ovo je snažan argument za strategije cijepljenja usmjerene na konzervirane antigene (uz M protein) i za razmatranje rane dobi cijepljenja.