Nove publikacije
Membranski kolesterol: nova meta u kolorektalnom karcinomu
Posljednji pregledao: 09.08.2025
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Rak debelog crijeva (CRC) često je povezan s mutacijama u genu supresora APC-a, što dovodi do nekontrolirane aktivacije Wnt signalizacije i rasta tumora. U novom pregledu u časopisu Trends in Pharmacological Sciences, Cho i suradnici detaljno opisuju kako defekti APC-a rezultiraju nakupljanjem slobodnog kolesterola na staničnoj membrani, što, promjenom fizikalno-kemijskih svojstava lipidnog dvosloja, pojačava Wnt signalizaciju putem ključnog medijatora Disheveled (Dvl) i transkriptora β-katenina.
Što se događa na razini membrane?
Regulacija kolesterola putem APC-a
Normalni APC je uključen u endocitozu i iskorištavanje membranskog kolesterola, održavajući njegovu optimalnu razinu.
Kada APC mutira, ova kontrola je poremećena i višak slobodnog kolesterola se nakuplja u dijelovima membrane.
Brtvljenje membrane i lokalizacija Dvl-a
Povećani udio kolesterola čini membranu čvršćom i potiče grupiranje mikrodomena gdje se nalaze mjesta vezanja Wnt receptora.
Dvl, središnji adapter u Wnt putu, čvrsto se povezuje s tim domenama, što pojačava njegovu signalizaciju β-kateninu.
Aktivirana transdukcija
Dugotrajna aktivacija Dvl-a povećava razinu citosolnog β-katenina, njegovu translokaciju u jezgru i pokretanje proliferativne transkripcije, što stimulira rast i preživljavanje stanica raka.
Eksperimentalni dokazi i terapijske strategije
- Organoidi i stanične linije: Kada su tretirani specifičnim ligandima koji prodaju kolesterol ili stabilizatorima membrane, uočili smo smanjenje Dvl grupiranja, pad aktivnosti β-katenina i inhibiciju rasta CRC organoida.
- Mišji modeli: Sistemska ili lokalna primjena lijekova koji istiskuju kolesterol iz membranskih mikrodomena rezultirala je usporavanjem progresije tumora za 40–60% bez značajne toksičnosti za normalna tkiva.
Prednosti novog pristupa
Umjesto izravnog ciljanja β-katenina
, popularni, ali teško dostupni unutarstanični onkoproteini zamjenjuju se membranskim kolesterolom, lakše dostupnom metom.Visoka selektivnost
- zbog lokalne isporuke (hidrogeli, liposomi), moguće je ograničiti učinak lijekova u području tumora, izbjegavajući sistemske učinke.Repozicioniranje
- Mnogi spojevi slični statinima i spojevi koji stabiliziraju membranu već su odobreni za druge indikacije i mogu se brzo testirati u klinici za kolorektalni karcinom.
Citati autora
„Gubitak APC-a nije samo molekularna pogreška Wnt puta iz djetinjstva, već i membranski fenomen: višak slobodnog kolesterola određuje krutost lipidnog dvosloja i pojačava lokalnu aktivaciju Dvl-a“, objašnjava A. Erazo-Oliveras, glavni autor pregleda.
„Ciljanje membranskog kolesterola otvara novi put za preciznu terapiju kolorektalnog karcinoma: puno je lakše utjecati na sastav membrane nego tražiti jezgru β-katenina“, dodaje V. Cho.
Sljedeći koraci
- Klinička ispitivanja: faza I/II za modulatore kolesterola u kombinaciji s kemoterapijom i imunoterapijom.
- Individualizacija liječenja: stratifikacija pacijenata prema mutaciji APC-a i statusu membranskog kolesterola za maksimalnu korist.
- Praćenje sigurnosti: proučavanje učinaka dugotrajne modulacije kolesterola na funkcije drugih tkiva.
Ovo otkriće ne samo da objašnjava novi mehanistički aspekt aktivacije Wnt-a kod kolorektalnog karcinoma, već i otvara put „membranskoj terapiji“ gdje kolesterol postaje Ahilova peta tumora.