Mitohondrijske mutacije u jajnim stanicama se ne akumuliraju s godinama

Odavno je poznato da se broj mutacija mitohondrijske DNA (mtDNA) u ljudskim tkivima povećava s godinama. Ali što se događa u oocitima, ključnim stanicama za prijenos mtDNA na sljedeću generaciju? Novi rad u časopisu Science Advances pokazuje da kod ljudi ne postoji porast mutacija mtDNA u oocitima povezan sa starenjem, dok se mutacije povećavaju u krvi i slini. Štoviše, oociti pokazuju dokaze pročišćavajuće selekcije na temelju učestalosti alela, koja "uklanja" potencijalno štetne promjene.

Metode istraživanja

Znanstvenici su sekvencirali mtDNK u pojedinačnim oocitima: analizirano je 80 jajnih stanica od 22 žene u dobi od ~20 do 42 godine, a rezultati su uspoređeni s mtDNK iz krvi i sline istih sudionica. Procijenili su heteroplazmiju (udio mutiranih kopija mtDNK) i distribuciju mutacija po genomu kako bi identificirali znakove selekcije - prvenstveno deficit visokofrekventnih mutacija u funkcionalno kritičnim regijama.

Ključni rezultati

• Nema dobnog trenda kod oocita. Za razliku od krvi i sline, gdje su se stope mutacija mtDNA povećavale s godinama (za otprilike trećinu), kod ljudskih oocita nije uočen porast.
• Selekcija frekvencije alela. Visokofrekventne mutacije u oocitima rjeđe su u funkcionalno važnim regijama mtDNK nego što se očekivalo slučajno; niskofrekventne su ravnomjernije raspoređene, što je znak pročišćavajuće selekcije na djelu.
• Kontrast sa somatskim tkivima: U krvi/slini istih žena mutacije se povećavaju s godinama, što naglašava da je reproduktivna linija zaštićena mehanizmima kontrole kvalitete, za razliku od somatskih stanica.

Interpretacija i klinički zaključci

Rad pojačava ideju da postoje biološke barijere u ženskoj zametnoj liniji ljudi protiv nakupljanja opasnih mitohondrijskih varijanti, vjerojatno kombinacijom uskog grla, selektivnog mitohondrijskog izlučivanja i/ili stanične selekcije oocita. U praksi, to znači da kasna majčina dob sama po sebi ne dovodi do lavinskog povećanja mutacija mtDNK u jajnim stanicama. To ne eliminira rizike povezane sa starenjem, povezane s kromosomskim aneuploidijama itd., ali smanjuje zabrinutost posebno oko mitohondrijskih mutacija.

Komentari autora

• Ključna poruka: Za razliku od krvi i sline, mutacije mtDNK se ne akumuliraju s godinama u ženskim oocitima; „mtDNK u ljudskim oocitima zaštićena je od akumulacije mutacija povezanih sa starenjem“, naglašavaju autori. To je posebno važno jer ljudi „sve više odgađaju rađanje djece“.
• Kako su točno „zaštićene“? U oocitima su visokofrekventne (≥1%) varijante znatno rjeđe u kodirajućim regijama, dok su niskofrekventne varijante ravnomjernije raspoređene. Autori to tumače kao frekvencijski ovisnu pročišćavajuću selekciju koja uklanja potencijalno štetne mutacije.
• Praktične implikacije: Praćenje smanjuje zabrinutost da kasnija majčina dob sama po sebi povećava rizik od prijenosa mitohondrijskih mutacija na djecu (ovo ne negira druge rizike povezane sa starenjem, poput aneuploidija) i može se koristiti u reproduktivnom savjetovanju.
• Ograničenja koja su napomenuli autori: Studija je obuhvatila 80 pojedinačnih oocita od 22 žene u dobi od 20 do 42 godine; uzorak i raspon dobi su ograničeni te je potrebno proširenje i neovisna validacija.
• Kontekst s prethodnim podacima: Autori primjećuju dosljednost s modelima primata: kod makakija je porast mutacija u oocitima uočen samo do ~9 godina starosti, a zatim se nije povećavao - što ukazuje na uobičajene obrambene mehanizme zametne linije.

Autori naglašavaju da se „mutacije ne povećavaju s godinama“ posebno u oocitima te da tijelo aktivno sprječava fiksaciju potencijalno štetnih varijanti - još jedan argument u prilog postojanju evolucijski razvijenih mehanizama za zaštitu zametne linije. Također primjećuju kontrast: u somatskim tkivima (krv, slina) opterećenje mutacijama raste s godinama, dok se u jajnim stanicama ne povećava, što je važno za razumijevanje rizika kasne trudnoće i nasljednosti mitohondrijskih bolesti.