Nanočestice cinka napadaju stanice raka na metaboličkom frontu

Znanstvenici sa Sveučilišta Shenyang Pharmaceutical (Kina) objavili su opsežan pregled upotrebe nanomaterijala na bazi cinka u borbi protiv raka u teranostici, otkrivajući njihove jedinstvene mehanizme djelovanja, uspješne predkliničke primjere i glavne izazove na putu do klinike.

Zašto cink?

Stanice raka metaboliziraju energiju na način koji pojačava aerobnu glikolizu i podržava brzi rast. To stvara višak reaktivnih vrsta kisika (ROS) i prisiljava tumor da izgradi antioksidativnu obranu, prvenstveno glutation (GSH), što mu omogućuje preživljavanje oksidativnog stresa.

Zn²⁺ ioni mogu poremetiti ovu prilagodbu na nekoliko razina:

• Blokiraju ključne enzime glikolize (gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenazu, laktat dehidrogenazu) i enzime Krebsovog ciklusa,
• Oni remete lanac prijenosa elektrona u mitohondrijima, povećavajući curenje elektrona i stvaranje superoksidnih aniona,
• Izravno povećava razinu ROS-a putem reakcija redukcije mitohondrijskog kisika i inhibiranjem metalotioneina, koji normalno vežu Zn²⁺ i štite stanicu od oksidacije thno.org.

Vrste nanomaterijala i njihova svojstva

Nanomaterijali	Spoj	Značajke djelovanja
ZnO₂	Cinkov peroksid	Brzo oslobađanje Zn²⁺ i kisika u kiselom okruženju tumora; plinska terapija
ZnO	Cinkov oksid	Fotokatalitički i fototermalni učinci pod svjetlom; generira ROS pod laserskim zračenjem
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Pametni pH-osjetljivi nosač za ciljanu dostavu lijekova; samostalno otpušta Zn²⁺
ZnS	Cinkov sulfid	Poboljšava ultrazvuk (SDT) i fotodinamičku terapiju poticanjem lokalnog stvaranja ROS-a

Multimodalni pristupi

1. Kemoterapija: Cinkove nanočestice poboljšavaju prodiranje lijekova protiv raka oštećujući membrane i potiskujući enzime za detoksikaciju u tumoru.
2. Fotodinamička terapija (PDT): Kada se ozrače, ZnO i ZIF-8 nanočestice stvaraju ROS, koji ubija obližnje tumorske stanice bez oštećenja zdravog tkiva.
3. Sonodinamika (SDT): Ultrazvuk aktivira ZnS nanočestice, pokrećući ROS kaskadu i apoptozu.
4. Terapija plinom: ZnO₂ se razgrađuje u mikrookruženju tumora, oslobađajući kisik i smanjujući hipoksiju, što povećava osjetljivost na citostatike.
5. Imunomodulacija: Zn²⁺ aktivira STING i MAPK put u dendritičnim stanicama, pojačavajući infiltraciju CD8⁺ T-limfocita i stvarajući antitumorsku memoriju.

Predklinički uspjesi

• U modelu karcinoma debelog crijeva, ZIF-8 opterećen cisplatinom potpuno je suzbio rast tumora kod miševa bez sistemske toksičnosti.
• Kod melanoma, kombinacija ZnO-PDT-a i PD-1 inhibitora rezultirala je potpunom regresijom primarnih i udaljenih limfnih čvorova.
• ZnO₂ nanočestice u kombinaciji s donorima H₂O₂ izazvale su lokalnu eksploziju ROS-a i zaustavljanje rasta u estrogen-ovisnom tumoru dojke.

Problemi i perspektive

1. Sigurnost i biorazgradnja: Potrebno je smanjiti nakupljanje ionskog cinka u jetri i bubrezima te osigurati kontroliranu razgradnju nanočestica.
2. Standardizacija sinteze: za usporedivost rezultata potrebni su ujednačeni protokoli i stroga kontrola veličine, oblika i površine čestica.
3. Ciljanje: PEG-SL ili premazi antitijela na površini za ciljanu dostavu u tumor i zaobilaženje RES-a.
4. Klinička interpretacija: Većina podataka do sada je ograničena na mišje modele; potrebna su toksikološka i farmakokinetička istraživanja na velikim životinjama te ispitivanja faze I na ljudima.

Autori pregleda napominju da je uspjeh cinkovih nanočestica u predkliničkim modelima uvelike posljedica njihovog „višestrukog“ djelovanja – istovremenog poremećaja energetskog metabolizma tumora, povećanog oksidativnog stresa i aktivacije antitumorskog imuniteta. Evo nekoliko ključnih citata iz članka:

• „Cinkove nanočestice mogu istovremeno napadati tumore na tri fronta – metaboličkom, oksidativnom i imunološkom – što ih čini jedinstvenim alatom za protokole kombinirane terapije“, rekao je dr. Zhang, glavni autor pregleda.
• „Glavni izazov sada je razvoj biokompatibilnih premaza i ciljanih sustava za dostavu koji će izbjeći nakupljanje cinkovih iona u zdravim tkivima i osigurati preciznu aktivaciju u tumoru“, dodaje profesor Li.
• „Vidimo veliki potencijal u kombiniranju Zn nanomaterijala s imunoterapijom: njihova sposobnost pojačavanja STING signalizacije i privlačenja citotoksičnih T stanica mogla bi biti ključni korak prema dugoročnoj kontroli raka“, kaže koautor studije dr. Wang.

Cinkovi nanomaterijali otvaraju novu granicu u onkologiji, omogućujući istovremeno narušavanje energetskog metabolizma tumora, povećanje oksidativnog stresa i stimulaciju imunološkog odgovora. Njihova raznolikost i fleksibilnost u kombiniranim režimima liječenja čine ih obećavajućim alatom za sljedeću generaciju terapija protiv raka.