Nedostatak litija i pojava Alzheimerove bolesti: Što je otkriveno i zašto je to važno

U mozgu miševa, nedostatak vlastitog litija (ne litija u tabletama, već onog koji cirkulira u malim količinama u tijelu) ubrzava ključne znakove Alzheimerove bolesti - više amiloida i fosfo-tau proteina, upalu mikroglije i astrocita, gubitak sinapsi, aksona i mijelina, plus gubitak pamćenja. Zamjena ovog "endo-litija" malim dozama posebnog oblika koji se naziva litijev orotat sprječava, pa čak i djelomično poništava ove promjene u Alzheimerovim modelima i kod starijih, zdravih miševa. Mehanistički, dio učinka događa se putem supresije kinaze GSK3β, koja je dugo bila uključena u patogenezu bolesti. Studija je objavljena u časopisu Nature.

Što su točno znanstvenici učinili?

• Miševima je u prehrani nedostajao litij, tako da su im razine litija u kortikalnoj žlijezdi pale za ~50%. To je rezultiralo ubrzanim procesima sličnim Alzheimerovoj bolesti kod životinja: amiloidnim plakovima, fosfo-tau proteinom, neuroinflamacijom, gubitkom sinapsi/mijelina i padom kognitivnih performansi. Neki od tih učinaka bili su povezani s aktivacijom GSK3β.
• Proveli su sekvenciranje RNA jedne jezgre (u biti, "skenirali" su aktivnost gena prema tipovima moždanih stanica) i vidjeli da se kod nedostatka litija transkriptomske promjene u mnogim staničnim populacijama preklapaju s promjenama u Alzheimerovoj bolesti.
• Isprobali su litijev orotat (LiO), organsku litijevu sol koja se manje prianja uz amiloid nego standardni litijev karbonat (LiC). Pri niskim dozama koje su održavale razinu litija u "prirodnom" rasponu, LiO je spriječio i/ili preokrenuo patologiju i gubitak pamćenja kod miševa s Alzheimerovom bolešću te smanjio upalu povezanu sa starenjem kod normalnih miševa.

Zašto baš "orostat"?

Postoji stara ideja: litij pomaže kod neurodegeneracije (također je psihijatrijski lijek). U praksi, klinički litijev karbonat često nailazi na dva problema:

1. Toksičnost pri farmakološkim dozama (bubrezi, štitnjača).
2. U mozgovima s amiloidom, litij iz karbonata čini se zarobljen u plakovima i manje je sposoban doprijeti do ostatka tkiva.

Autori su pokazali fizikalno-kemijske razlike: organske soli (uključujući Li2O2) imaju nižu vodljivost/ionizaciju i manje se vežu za Aβ-oligomere, pa je manja vjerojatnost da će se „zaglaviti“ u plakovima → više litija dostupno je u neoboljelom tkivu. U mapiranju mikrosondom na miševima, Li2O2 je dao niži omjer „plaka/neplaka“ i višu razinu litija u zdravim dijelovima hipokampusa u usporedbi s LiC.

Što se točno poboljšalo kod miševa?

• Manje amiloida i fosfo-tau proteina, više postsinaptičkog proteina PSD-95.
• Bolji mijelin i više oligodendrocita u corpus callosumu.
• Manje aktivirane mikroglije i astrociti (Iba1, GFAP), niže razine proinflamatornih citokina (IL-6, IL-1β).
• Mikroglija je bila aktivnija u hvatanju i korištenju Aβ (i in vivo kod starih miševa i u staničnim testovima).
• Pamćenje je obnovljeno čak i kada je tretman LiO započet u kasnim fazama amiloidne patologije (Morrisov test vodenog labirinta), bez promjena u općoj aktivnosti/anksioznosti.

Na molekularnoj razini, Li2O2 je smanjio aktivnost GSK3β (uključujući fosforilirani aktivni oblik) i povećao nuklearni β-katenin, očekivane markere inhibicije puta kroz koji litij može utjecati na tau protein i plastičnost.

Kako se ovo odnosi na ljude?

• Rad pokazuje da homeostaza litija nije mala stvar: njezin poremećaj može biti rana karika u patogenezi Alzheimerove bolesti (barem u modelima). Zamjenska "mikrodozna" terapija solima koje zaobilaze amiloid izgleda kao obećavajući preventivni ili terapijski pristup - opet: u modelima.
• Važno: ovdje se ne radi o "pijenju litijevih dodataka prehrani". Niske razine usporedive s prirodnima djelovale su kod miševa; sigurnost/učinkovitost kod ljudi nije dokazana. Klasični karbonat u terapijskim koncentracijama predstavlja drugačiju dozu i rizike (bubrezi, štitnjača), a orotat je drugačija sol, a njegova kinetika/sigurnost tijekom dugotrajne upotrebe kod starije populacije nije klinički proučavana.

Ograničenja i što dalje

• Ovo je studija na miševima + sekvenciranje mišjih jezgara; slične nalaze treba potvrditi kod ljudi.
• Autori su pažljivo odabrali doze i režime liječenja. Ne mogu se "takvi kakvi jesu" prenijeti u kliniku: potrebna je faza I-III, strogo praćenje sigurnosti (elektroliti, bubrezi, štitnjača) i biomarkeri distribucije litija u mozgu.
• Zanimljiva pitanja za budućnost:
  • Je li moguće neinvazivno pratiti "litij u mozgu"?
  • Djeluje li pristup već kod blagih kognitivnih poremećaja?
  • Pomaže li kod drugih "amiloidnih" stanja ili kod posttraumatskih mikroglijalnih promjena?
  • Postoje li genetski/metabolički čimbenici koji utječu na homeostazu litija?

Zaključak

Rad lagano potiče ideju: ne samo amiloid i tau, već i mikroskopske promjene u elementarnom sastavu mozga (litij!) mogu značajno promijeniti putanju bolesti. A ako je moguće vratiti „ispravnu“ litijevu pozadinu na odmjeren i siguran način - posebno sa solima koje se ne lijepe za plakove - to bi se moglo pretvoriti u novu klasu prevencije i terapije Alzheimerove bolesti. Zasad je ovo lijepa, dokazana priča na životinjama - ali dovoljno snažna da se proširi na ljude.