Nova terapija potiče gubitak težine kod miševa ciljajući centar za apetit

Revolucionarni rad u časopisu Nature opisuje obećavajuću novu terapiju za pretilost koja dovodi do većeg gubitka težine kod miševa od postojećih lijekova. Pristup uključuje isporuku molekula u centar za apetit u mozgu i utjecaj na neuroplastičnost mozga.

„Mislim da su lijekovi koji su danas na tržištu prva generacija lijekova za mršavljenje. Sada smo razvili novu vrstu lijeka za mršavljenje koji utječe na plastičnost mozga i čini se vrlo učinkovitim.“

To je prema riječima izvanrednog profesora i voditelja grupe Christoffera Clemmensena iz Centra za osnovna metabolička istraživanja Zaklade Novo Nordisk na Sveučilištu u Kopenhagenu, koji je glavni autor nove studije objavljene u prestižnom znanstvenom časopisu Nature.

U studiji, Christoffer Clemmensen i kolege demonstriraju novu upotrebu hormona za mršavljenje GLP-1. GLP-1 se može koristiti kao "trojanski konj" za isporuku specifične molekule u mozak miševa, gdje uspješno utječe na plastičnost mozga i dovodi do gubitka težine.

„Učinak GLP-1 u kombinaciji s ovim molekulama je vrlo jak. U nekim slučajevima, miševi gube dvostruko više težine od miševa tretiranih samo GLP-1“, kaže Clemmensen.

To znači da bi budući pacijenti mogli postići isti učinak s nižom dozom. Štoviše, novi lijek mogao bi postati alternativa za one koji ne reagiraju dobro na postojeće lijekove za mršavljenje.

„Naše studije na miševima pokazuju nuspojave slične onima koje doživljavaju pacijenti liječeni trenutnim lijekovima za mršavljenje, uključujući mučninu. No, budući da je lijek toliko učinkovit, možda ćemo moći smanjiti dozu i tako smanjiti neke od nuspojava u budućnosti - iako još ne znamo kako će ljudi reagirati na lijek“, dodaje.

Testiranje novog lijeka za mršavljenje još je u takozvanoj predkliničkoj fazi, koja se temelji na studijama sa stanicama i eksperimentalnim životinjama. Sljedeći korak su klinička ispitivanja na ljudima.

„Već znamo da lijekovi na bazi GLP-1 mogu uzrokovati gubitak težine. Molekula koju smo pričvrstili na GLP-1 utječe na takozvani glutamatergički neurotransmiterski sustav, a zapravo i druge studije na ljudima sugeriraju da ova obitelj spojeva ima značajan potencijal za gubitak težine. Ono što je ovdje zanimljivo jest kakav učinak dobivamo kada kombiniramo ova dva spoja u jedan lijek“, naglašava Clemmensen.

Lijek mora proći tri faze kliničkih ispitivanja na ljudima, što bi moglo potrajati osam godina prije nego što bude dostupan na tržištu, rekao je Clemmensen.

Mozak štiti od prekomjerne tjelesne težine Clemmensen i njegovi kolege zainteresirali su se za molekule koje se koriste za liječenje kronične depresije i Alzheimerove bolesti.

Ove molekule blokiraju proteinski receptor nazvan NMDA receptor, koji igra ključnu ulogu u dugoročnim promjenama u moždanim vezama i privukao je znanstvenu pozornost u područjima učenja i pamćenja. Lijekovi koji ciljaju te receptore jačaju i/ili slabe specifične neuronske veze.

„Ova obitelj molekula može imati trajne učinke na mozak. Studije su pokazale da čak i relativno rijetki tretmani mogu dovesti do trajnih promjena u patologijama mozga. Također vidimo molekularne potpise neuroplastičnosti u našem radu, ali u ovom slučaju u kontekstu gubitka težine“, objašnjava.

Ljudsko tijelo evoluiralo je kako bi zaštitilo određenu tjelesnu težinu i masno tkivo. Iz evolucijske perspektive, to je vjerojatno bilo u našu korist, jer je značilo da možemo preživjeti razdoblja nestašice hrane. Danas nestašica hrane nije problem u velikim dijelovima svijeta, gdje je sve veći broj ljudi pretilih.

„Danas više od milijardu ljudi diljem svijeta ima indeks tjelesne mase od 30 ili više. Zbog toga je sve važnije razviti lijekove koji mogu pomoći u upravljanju ovom bolešću i pomoći tijelu da održi nižu težinu. To je tema kojoj posvećujemo puno energije u našim istraživanjima“, kaže Clemmensen.

Trojanski konj isporučuje modulatore neuroplastičnosti neuronima koji reguliraju apetit Znamo da lijekovi na bazi crijevnog hormona GLP-1 učinkovito ciljaju dio mozga koji je ključan za gubitak težine, centar za kontrolu apetita.

„Ono što je uzbudljivo kod ovog novog lijeka - na staničnoj razini - jest to što kombinira GLP-1 i molekule koje blokiraju NMDA receptor. Koristi GLP-1 kao trojanskog konja za isporuku ovih malih molekula isključivo neuronima koji utječu na kontrolu apetita. Bez GLP-1, molekule koje ciljaju NMDA receptor utjecale bi na cijeli mozak i stoga bi bile nespecifične“, kaže postdoktorand Jonas Petersen iz Clemmensenove grupe, koji je prvi autor studije i kemičar koji je sintetizirao molekule.

Nespecifični lijekovi često su povezani s ozbiljnim nuspojavama, što je prethodno uočeno kod lijekova koji se koriste za liječenje različitih neurobioloških stanja.

„Mnoge poremećaje mozga teško je liječiti jer lijekovi moraju prijeći takozvanu krvno-moždanu barijeru. Dok velike molekule poput peptida i proteina obično imaju poteškoća s pristupom mozgu, mnoge male molekule imaju neograničen pristup cijelom mozgu. Koristili smo specifičan pristup GLP-1 centru za kontrolu apetita u mozgu kako bismo isporučili jednu od tih tvari, koja bi inače bila nespecifična“, kaže Clemmensen, dodajući:

„U ovoj studiji usredotočili smo se na pretilost i gubitak težine, ali ovo je zapravo potpuno novi pristup isporuci lijekova u određene dijelove mozga. Stoga se nadam da će naše istraživanje utrti put potpuno novoj klasi lijekova za liječenje stanja poput neurodegenerativnih bolesti ili psihijatrijskih poremećaja.“