Znanstvenici su pronašli način da preokrenu promjene na mozgu uzrokovane Alzheimerovom bolešću lijekovima protiv raka

Znanstvenici sa Sveučilišta Kalifornije u San Franciscu i Gladstone instituta identificirali su lijekove protiv raka koji mogu preokrenuti promjene koje se događaju u mozgu kod Alzheimerove bolesti, potencijalno usporavajući ili čak preokrećući njezine simptome.

U studiji objavljenoj u časopisu Cell, znanstvenici su usporedili potpis genske ekspresije Alzheimerove bolesti s promjenama uzrokovanim 1300 odobrenih lijekova i pronašli kombinaciju dvaju lijekova protiv raka koja bi mogla liječiti najčešći oblik demencije.

Studija je prvo analizirala kako Alzheimerova bolest mijenja ekspresiju gena u pojedinačnim stanicama ljudskog mozga. Istraživači su zatim tražili postojeće lijekove, koje je već odobrila Uprava za hranu i lijekove (FDA), a koji uzrokuju suprotne promjene u ekspresiji gena.

Tražili su lijekove koji bi mogli preokrenuti promjene u ekspresiji gena u neuronima i drugim vrstama moždanih stanica zvanih glija, a koje su oštećene ili promijenjene kod Alzheimerove bolesti.

Istraživači su zatim analizirali milijune elektroničkih medicinskih kartona i pokazali da su pacijenti koji su uzimali neke od ovih lijekova kao dio liječenja drugih stanja imali manju vjerojatnost za razvoj Alzheimerove bolesti.

Kada su testirali kombinaciju dvaju najboljih lijekova - od kojih su oba antikancerogena sredstva - na mišjem modelu Alzheimerove bolesti, smanjila se degeneracija mozga kod miševa, pa čak i obnovila im se sposobnost pamćenja.

„Alzheimerova bolest uključuje složene promjene u mozgu koje su otežavale njezino proučavanje i liječenje, ali naši računalni alati otvorili su vrata izravnom rješavanju ove složenosti“, rekla je Marina Sirota, dr. sc., vršiteljica dužnosti direktorice Bacharach Instituta za računalne zdravstvene znanosti na UCSF-u, profesorica pedijatrije i koautorica rada.
„Uzbuđeni smo što nas je naš računalni pristup doveo do potencijalne kombinirane terapije za Alzheimerovu bolest temeljene na postojećim lijekovima koje je odobrila FDA.“

Veliki podaci pacijenata i stanica upućuju na novu terapiju za Alzheimerovu bolest

Alzheimerova bolest pogađa 7 milijuna ljudi u SAD-u i uzrokuje stalan pad kognitivnih funkcija, učenja i pamćenja. Ipak, desetljeća istraživanja donijela su samo dva lijeka odobrena od strane FDA-e, od kojih nijedan ne može značajno usporiti pad.

„Alzheimerova bolest vjerojatno je rezultat višestrukih promjena u mnogim genima i proteinima koji zajedno djeluju narušavajući zdravlje mozga“, rekao je dr. med., doktor znanosti Yadong Huang, viši znanstvenik i direktor Gladstoneovog centra za translacijska istraživanja, profesor neurologije i patologije na UCSF-u i koautor rada.
„To razvoj lijekova čini izuzetno izazovnim, budući da su tradicionalno lijekovi dizajnirani da ciljaju jedan gen ili protein koji uzrokuje bolest.“

Tim je koristio javno dostupne podatke iz tri studije mozga o Alzheimerovoj bolesti koje su mjerile ekspresiju gena u pojedinačnim moždanim stanicama preminulih donora sa i bez Alzheimerove bolesti. Koristili su te podatke za stvaranje potpisa ekspresije gena za Alzheimerovu bolest u neuronima i gliji.

Istraživači su zatim usporedili te potpise s rezultatima iz baze podataka Connectivity Map, koja sadrži podatke o učincima tisuća lijekova na ekspresiju gena u ljudskim stanicama.

Od 1300 lijekova:

• 86 je preokrenuo potpis ekspresije gena Alzheimerove bolesti u jednom tipu stanica.
• 25 ga je preokrenulo u nekoliko vrsta moždanih stanica.
• Samo 10 ih je već odobreno od strane FDA za upotrebu kod ljudi.

Analizirajući podatke iz UC Health Data Warehousea (anonimizirane informacije o 1,4 milijuna ljudi starijih od 65 godina), tim je otkrio da nekoliko ovih lijekova s vremenom smanjuje rizik od razvoja Alzheimerove bolesti.

„Sa svim tim postojećim izvorima podataka, suzili smo popis s 1300 lijekova na 86, zatim na 10 i konačno na pet“, rekao je Yaqiao Li, doktor znanosti, bivši poslijediplomski student u Sirotinom laboratoriju na UCSF-u, sada postdoktorski suradnik u Huangovom laboratoriju u Gladstoneu i glavni autor rada.
„Posebno bogati podaci koje su prikupili svi medicinski centri UC-a odmah su nas uputili na najperspektivnije lijekove. To je kao simulirano kliničko ispitivanje.“

Kombinirana terapija spremna za sljedeći korak

Li, Huang i Sirota odabrali su dva lijeka protiv raka od pet najboljih kandidata za laboratorijsko testiranje. Pretpostavili su da bi jedan lijek, letrozol, mogao pomoći neuronima, a drugi, irinotekan, gliji. Letrozol se obično koristi za liječenje raka dojke, a irinotekan za liječenje raka debelog crijeva i pluća.

Tim je koristio mišji model agresivne Alzheimerove bolesti s nekoliko mutacija povezanih s bolešću. Kako su miševi starili, razvijali su simptome slične Alzheimerovoj bolesti i liječeni su jednim ili oba lijeka.

Kombinacija dvaju lijekova protiv raka preokrenula je nekoliko aspekata Alzheimerove bolesti u ovom životinjskom modelu. Eliminirala je potpise genske ekspresije u neuronima i gliji koji su se pojavljivali kako je bolest napredovala. Smanjila je stvaranje toksičnih proteinskih nakupina i degeneraciju mozga. I, što je ključno, vratila je pamćenje.

„Uzbudljivo je vidjeti da su računalni podaci potvrđeni u široko korištenom mišjem modelu Alzheimerove bolesti“, rekao je Huang. Očekuje da će istraživanje uskoro prijeći u kliničko ispitivanje kako bi se kombinirana terapija izravno testirala na pacijentima.

„Ako nas potpuno neovisni izvori podataka, poput podataka o ekspresiji gena u pojedinačnim stanicama i medicinskih kartona, upućuju na iste putove i iste lijekove, a zatim su ti lijekovi učinkoviti u genetskom modelu Alzheimerove bolesti, onda smo možda stvarno na pravom putu“, rekao je Sirota.
„Nadamo se da se ovo može brzo prevesti u pravo rješenje za milijune pacijenata s Alzheimerovom bolešću.“