Znanstvenici su revidirali molekularne mehanizme Parkinsonove bolesti

Protein sinuklein, odgovoran za stvaranje amiloidnih naslaga kod Parkinsonove bolesti, postoji u polimernom obliku u zdravim stanicama, a da bi stvorio toksične amiloidne naslage, prvo mora napustiti normalne proteinske komplekse.

Neurodegenerativne bolesti obično su povezane s nastankom amiloida - naslaga nepravilno savijenih proteina u živčanim stanicama. Ispravno funkcioniranje molekule proteina u potpunosti ovisi o njezinom prostornom rasporedu, odnosno nabora, a poremećaji u trodimenzionalnoj strukturi proteina obično dovode do bolesti različite težine. Drugačija metoda savijanja može dovesti do međusobnog "lijepljenja" molekula proteina i stvaranja sedimenta, amiloidnih niti, što u konačnici uništava stanicu.

Kod Parkinsonove bolesti, amiloidne naslage u neuronima zvane Lewyjeva tjelešca sastoje se prvenstveno od proteina alfa-sinukleina. Dugo se vjerovalo da alfa-sinuklein postoji u zdravim neuronima u visoko topljivom monomernom obliku, ali kada je njegova 3D struktura poremećena (na primjer, mutacijom), njegove molekule počinju nekontrolirano oligomerizirati - lijepiti se u komplekse, tvoreći amiloidne naslage.

Istraživači u bolnici Brigham and Women's u Bostonu i Medicinskom fakultetu Harvard kažu da je to dugogodišnja zabluda. Vjeruju da zdrave stanice ne sadrže pojedinačne molekule sinukleina, već velike komplekse koji su ipak vrlo topljivi. U tom stanju, protein je zaštićen od nekontrolirane samoadhezije i taloženja.

Kako je sinuklein uspio tako dugo zavaravati znanstvenu zajednicu? Kako autori pišu u časopisu Nature, znanstvenici su, u određenom smislu, sami krivi. Sinuklein je dugo vremena tretiran izuzetno oštrim metodama: jedna od njegovih karakterističnih značajki je otpornost na toplinsku denaturaciju i kemijske deterdžente. Ne koagulira niti taloži čak ni kada se kuha. (A svi znaju što se događa s proteinima kada se kuhaju - samo skuhajte jaje.) Uglavnom zbog toga, svi su vjerovali da u živoj stanici postoji kao visoko topljive pojedinačne molekule koje nije tako lako oligomerizirati i taložiti. Iz čisto tehničkih razloga, bilo ga je lakše izolirati iz stanica u teškim uvjetima, pa je stoga uvijek promatran kao pojedinačne, monomerne molekule, budući da su međumolekularne interakcije bile poremećene. Ali kada su znanstvenici pokušali izdvojiti protein iz biološkog materijala koristeći blaže metode, otkrili su da u zdravoj stanici sinuklein postoji kao tetrameri, odnosno četiri molekule proteina povezane zajedno.

Također je važno da su istraživači koristili ljudsku krv i živčane stanice za izolaciju i proučavanje sinukleina, umjesto da su radili s bakterijama kako bi dobili protein. Eksperimenti su pokazali da je protein u tetramernom obliku vrlo otporan na agregaciju i taloženje: tijekom cijelog eksperimenta, koji je trajao 10 dana, tetrameri sinukleina nisu pokazivali tendenciju stvaranja bilo čega amiloidnog. Naprotiv, monomeri sinukleina počeli su stvarati karakteristične nakupine nakon samo nekoliko dana, koje su se do kraja eksperimenta oblikovale u prave amiloidne niti.

Stoga, zaključuju istraživači, da bi se sinuklein istaložio, prvo se mora monomerizirati, ostavljajući tetramerne komplekse. To znači da je potrebno preispitati uobičajene metode terapije koje se koriste kod Parkinsonove bolesti. Ako su prije svi napori bili usmjereni na sprječavanje polimerizacije sinukleina, onda je s obzirom na dobivene rezultate potrebno djelovati upravo suprotno: održati protein u "zdravom" polimernom stanju i spriječiti molekule da napuste tetramerne komplekse, kako ne bi imale priliku nasumično se slijepiti i formirati zloglasne amiloidne naslage.

[ 1 ], [ 2 ]