Akupresura za osteoartritis: Kako blokirati bol i upalu putem ionskih kanala

Osteoartritis (OA) pogađa stotine milijuna ljudi, uzrokujući uništavanje zglobne hrskavice, upalu i kroničnu bol. Do sada su svi dostupni lijekovi samo ublažavali simptome bez zaustavljanja patogeneze. Novi pregled u časopisu Trends in Pharmacological Sciences sažima sve više dokaza da su membranski ionski kanali u „epicentru“ procesa koji upravljaju životom hondrocita i percepcijom boli te stoga predstavljaju ključne terapijske ciljeve.

Glavni "igrači" i njihove uloge

1. Nav1.7 (natrijev kanal)

   • Izražava se na nociceptorima u sinovijalnoj membrani i oko hrskavice.

   • Poboljšava prijenos signala boli iz zgloba u leđnu moždinu.

   • Precision Nav1.7 blokatori već pokazuju snažnu analgeziju bez opće anestezije u predkliničkim fazama.

2. TRP kanali (TRPV1, TRPA1, itd.)

   • Osjećaju fizičke i kemijske nadražujuće tvari (temperaturu, oksidne medijatore).

   • Njihova rekonfiguracija kod osteoartritisa dovodi do preosjetljivosti receptora boli.

   • TRPV1 antagonisti smanjuju sinovijalnu bol i oticanje u modelu osteoartritisa.

3. Piezo1/2 (mehanosenzorni kanali)

   • Ključni za mehanotransdukciju u hondrocitima: reagiraju na kompresiju i istezanje hrskavice, reguliraju unos Ca²⁺.

   • Kod kroničnog preopterećenja sinovijalne tekućine, njihova prekomjerna aktivacija pokreće kaskadu kalcijevog stresa, što dovodi do apoptoze hondrocita.

   • Piezo inhibitori štite hrskavicu i poboljšavaju pokretljivost u predkliničkim studijama.

4. P2X receptori (P2X3, P2X7)

   • Ligand-kontrolirani ionski kanali aktivirani ekstra- i intracelularnim ATP-om.

   • Agregacija ATP-a u upaljenom zglobu izaziva produljenu nocicepciju i oslobađanje proinflamatornih citokina putem P2X7.

   • Monoklonska antitijela protiv P2X7 smanjuju oticanje i upalne markere u hrskavici.

5. ASIC (ionski kanali osjetljivi na kiselinu) i kloridni kanali

   • U upaljenim zglobovima bilježi se lokalno smanjenje pH vrijednosti, što povećava bol.

   • Modulacija njihove aktivnosti normalizira unutarstanični pH i sprječava razgradnju matrice.

Terapijske strategije

• Blokatori malih molekula: Mnogi od njih su već ušli u predkliničku fazu, pokazujući smanjenje boli, gubitka hrskavice i upale kod štakorskih i zečjih modela.
• Biološki agensi: antitijela i fragmenti bioloških "disruptora" ciljaju jedinstvena alosterična mjesta na kanalima, a istovremeno održavaju normalnu fiziologiju u drugim tkivima.
• Genska terapija: Korištenje AAV vektora ili lipidnih nanočestica za isporuku siRNA ili CRISPR/Cas9 konstrukata s ciljem smanjenja ekspresije štetnih ionskih kanala izravno u hondrocitima.
• Repozicioniranje: Već licencirani lijekovi za plućne ili neurološke bolesti koji ciljaju identične kanale testiraju se na pacijentima s osteoartritisom, ubrzavajući klinička ispitivanja.

Problemi i rješenja

1. Selektivnost

• Mnogi kanali su prisutni i u drugim tkivima (živci, kardiomiociti).
• Rješenje: lokalna primjena (gelovi, implantati) i kontrolirano oslobađanje putem pH- i enzimski osjetljivih nosača tako da lijek djeluje samo u zglobnoj šupljini.

2. Terapija usmjerena na pacijenta

• OA je heterogena bolest: kod različitih pacijenata dominiraju mehanotransdukcija, upala ili nocicepcija.
• Rješenje: Probir biomarkera (detekcija povećane ekspresije specifičnog kanala u sinovijalnoj ovojnici) za stratifikaciju pacijenata i propisivanje najprikladnijeg blokatora.

Autori ističu četiri ključne točke:

1. Središnja uloga ionskih kanala u patogenezi osteoartritisa
   „Pokazali smo da ne samo upala i mehanička abrazija, već i izobličenje Nav1.7, TRP i Piezo kanala izravno utječu na preživljavanje hondrocita i percepciju boli“, napominje glavni autor pregleda.

2. Potencijal za selektivnu modulaciju
   „Male molekule i alosterična antitijela usmjerena na specifične varijante podtipova kanala već su pokazali inhibiciju degradacije hrskavice bez sistemskih nuspojava u predkliničkim modelima“, naglašava koautor dr. I. Kim.

3. Repozicioniranje postojećih lijekova
   „Lijekovi razvijeni za neurologiju (blokatori Nav1.7) ili plućnu hipertenziju (modulatori TRP kanala) mogu se brzo primijeniti u klinici za osteoartritis, što će značajno ubrzati pojavu novih terapija“, dodaje dr. A. Patel.

4. Potreba za stratifikacijom pacijenata
   „OA može biti 'mehanotransduktivna', 'upalna' ili 'nociceptivna' – važno je prepoznati koji kanali prevladavaju kod određenog pacijenta kako bi se propisali ciljani inhibitori i postigla maksimalna učinkovitost“, sažima dr. S. Lee.

Izgledi

Prema autorima pregleda, kombinirani pristup - istovremeno ciljanje nekoliko ključnih kanala - može pružiti potpunije olakšanje simptoma i usporiti napredovanje osteoartritisa. Osim toga, razvoj precizne medicine za OA temeljene na ionskim kanalima obećava personalizirane „pametne“ lijekove koji ne samo da mogu „isključiti“ bol, već i održati održivost hrskavičnih stanica uz minimalne sistemske učinke.