Lijek LM11A-31 usporava napredovanje Alzheimerove bolesti u ispitivanju

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature Medicine, istraživači su proveli randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2a kako bi ispitali sigurnost i učinkovitost LM11A-31 u liječenju Alzheimerove bolesti (AD) kroz modulacija p75 neurotrofinskog receptora (p75NTR).

AD s kasnim početkom je najčešći oblik demencije, karakteriziran sinaptičkim zatajenjem, degeneracijom i gubitkom živčanih stanica. Iako dva glavna lijeka za liječenje AD ciljaju na nakupljanje abnormalnog amiloida-β ili tau proteina, oni se bave samo dijelom patofiziologije. Drugi pristup je ciljanje receptora i signalnih mreža koje utječu na temeljne biološke putove. Pretkliničke studije pokazuju da modulacija p75NTR s novom malom molekulom LM11A-31 smanjuje sinaptički gubitak uzrokovan amiloidom i patološkim tau.

Opis studije

U ovom randomiziranom kliničkom ispitivanju istraživači su ispitivali može li LM11A-31 usporiti napredovanje Alzheimerove bolesti modulacijom p75NTR kod ljudi.

Sudionicima studije davane su oralne kapsule LM11A-31 u dozama od 200 mg i 400 mg ili placebo u omjeru 1:1:1 za 242 bolesnika s blagom do umjerenom astmom tijekom 26 tjedana. Sudionici su imali biološki potvrđenu Alzheimerovu bolest (razina amiloidnog β proteina 42 (Aβ42) u cerebrospinalnoj tekućini ispod 550 ng/L ili omjer Aβ42:β40 ispod 0,89), dijagnosticirana prema McKhannovim kriterijima, s rezultatima Mini Psychiatric SE (MMSE) od 18 do 26, Rezultati na ljestvici gerijatrijske depresije (GDS) ispod 5,0, rezultati na modificiranoj Hacinski ishemijskoj ljestvici (HIS) ≤ 4,0, formalno obrazovanje ≥ 8 godina i prethodni kognitivni pad ≥ 6 mjeseci.

Prihvatljivi sudionici uzimali su inhibitore acetilkolinesteraze (AChEI) ili djelomične antagoniste NMDA receptora ≥ 3 mjeseca prije ulaska u ispitivanje. Nisu uzimali nedopuštene droge poput antipsihotika, benzodiazepina, antiepileptika, sedativa, antihipertenziva koji djeluju na centralno djelovanje, nootropika (osim ginka bilobe) ili analgetika koji sadrže opioide.

Primarni ishod studije bila je sigurnost i podnošljivost lijeka prema procjeni Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), vitalnih znakova, krvnog tlaka i hematoloških parametara. Strukturalna magnetska rezonancija (sMRI), fluorodeoksiglukozna pozitronska emisijska tomografija (FDG-PET) i biomarkeri cerebrospinalne tekućine (likvor) korišteni su za procjenu sekundarnih kognitivnih ishoda. Pokazatelji AD uključivali su tau fosforiliran na Thr181, ukupni tau protein, Aβ40, Aβ42 i aktivnost AChE. Tim je koristio individualizirani neuropsihološki test za procjenu sekundarnih kognitivnih ishoda na početku, 12. I 26. Tjedna.

Rezultati istraživanja

Studija je pokazala da je LM11A-31 siguran i da se dobro podnosi, bez značajnih sigurnosnih problema. Najčešće nuspojave bile su glavobolja, proljev, eozinofilija i nazofaringitis, a gastrointestinalni problemi i eozinofilija glavni su razlozi prestanka uzimanja lijeka. Bilo je više prekida u skupini od 400 mg u usporedbi sa skupinama od 200 mg i placebo skupinama. MRI nije otkrio zabrinutost za sigurnost lijeka, uključujući abnormalnosti povezane s amiloidom. Nije bilo značajnih razlika u kognitivnim rezultatima ili amiloidnim abnormalnostima između dvije liječene skupine.

A. Dvofaktorske analize mješovitih modela kovarijance ispitale su interakcije između liječenja (lijek ili placebo) i vremena (prije ili nakon liječenja). Jednosmjerni t-kontrast kojim se ispituje hipoteza interakcije (lijek usporava progresiju u usporedbi s placebom) pokazao je da je liječenje LM11A-31 usporilo uzdužnu degeneraciju (lijeve ploče) i hipometabolizam glukoze (desne ploče) u skupini liječenoj lijekom (cMRI, n = 127; PET, n = 121), u usporedbi s placebo grupom (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Vokseli koji pokazuju ovu interakciju prikazani su na nekorigiranom pragu P < 0,05 (magenta boja) na kortikalnoj površini specifičnoj za populaciju. Lijeva i desna hemisfera prikazane su u gornjem odnosno donjem redu. Regije mozga koje pokazuju interakcije koje nisu u skladu s hipotezom prikazane su na slici 7 u Dodatnim podacima.
b. Ukupan broj voksela u unaprijed definiranim ranjivim regijama AD mozga (ukupna površina tortnih dijagrama) koji pokazuju interakciju u skladu s hipotezom (magentna boja) ili interakciju koja nije u skladu s hipotezom (žuta boja) u svakom od modaliteta snimanja (cMRI, lijeva ploča; FDG PET, desni panel) na sve liberalnijim neprilagođenim P pragovima < 0,01 i P < 0,05. Monte Carlo simulacije pokazale su da su omjeri voksela koji pokazuju učinke konzistentne s hipotezom naspram onih koji nisu konzistentni s hipotezom značajno viši od onih uočenih iz nasumično generiranih podataka i za cMRI i za PET ( P

LM11A-31 učinkovito je smanjio porast Aβ42 i Aβ40 u likvoru u usporedbi s placebo grupom. Lijek je također pokazao smanjenje prosječne godišnje postotne promjene presinaptičkog proteinskog biomarkera SNAP25 i smanjenje postsinaptičkog biomarkera NG, što ukazuje na usporavanje gubitka presinaptičkih i postsinaptičkih veza. LM11A-31 također je smanjio rast YKL40, što je rezultiralo smanjenim rezultatima MMSE i povećanim rezultatima ADAS-Cog-13. Lijek je također smanjio gubitak sive tvari u frontalnom režnju i stražnjem parijetalnom korteksu i smanjio metabolizam glukoze u područjima kao što su entorinalni korteks, temporalni korteks, hipokampus, inzularni korteks i prefrontalni korteks.

Zaključak

Studija je zaključila da je modulacija p75NTR pomoću LM11A-31 prikladna za veća klinička ispitivanja. LM11A-31 je zadovoljio primarni sigurnosni kriterij i dobro su ga podnosili bolesnici s blagim do teškim oblicima astme. Rezultati ukazuju na potrebu za daljnjim studijama s dužim trajanjem liječenja kako bi se procijenila izvedivost korištenja malih molekula za regulaciju p75NTR kao terapije koja modificira bolest kod AD. Studija je otkrila da LM11A-31 značajno utječe na nekoliko biomarkera, uključujući Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG i YKL40, što ukazuje na slabljenje patološkog razvoja. Buduće studije mogu procijeniti dodatne pokazatelje zdravlja glije.