Radioterapija pomaže u prevladavanju otpornosti na imunoterapiju kod nekih vrsta raka

Aktiviranjem imunološkog sustava, radioterapija čini određene tumore otporne na imunoterapiju podložnima liječenju, što dovodi do pozitivnih ishoda za pacijente, prema novoj studiji koju su vodili znanstvenici s Bloomberg-Kimmel Instituta za imunološku onkologiju pri Johns Hopkins Kimmel Cancer Centeru i Nizozemskog instituta za rak.

U studiji objavljenoj u časopisu Nature Cancer, znanstvenici su detaljno proučili molekularnu biologiju nemikrocelularnog raka pluća kako bi otkrili što se događa na staničnoj i molekularnoj razini tijekom vremena kada se rak liječi radioterapijom nakon koje slijedi imunoterapija ili samo imunoterapijom.

Otkrili su da je radioterapija u kombinaciji s imunoterapijom izazvala sistemski antitumorski imunološki odgovor kod raka pluća koji obično ne reagira na imunoterapiju. Kombinirana terapija također je pokazala poboljšani klinički odgovor kod pacijenata čiji su tumori pokazivali znakove otpornosti na imunoterapiju.

Klinički, rezultati ukazuju na to da radioterapija može pomoći u prevladavanju otpornosti na imunoterapiju kod nekih pacijenata.

„Za podskupinu karcinoma pluća kod koje obično ne očekujemo terapijski odgovor, radioterapija može biti posebno učinkovita u pomaganju u zaobilaženju primarne rezistencije na imunoterapiju; to se može odnositi i na stečenu rezistenciju“, rekao je glavni autor studije Valsamo („Elsa“) Anagnostou, dr. med., dr. sc., sudirektor Programa za tumore gornjeg dišnog sustava i probavnog trakta, direktor Bioarhiva torakalne onkologije, voditelj Grupe za analitiku precizne onkologije, sudirektor Panela za molekularnu onkologiju i sudirektor Centra za preciznu medicinu u raku pluća Sveučilišta Johns Hopkins.

Znanstvenici već dugo pokušavaju bolje razumjeti zašto neki tumori postaju otporni na imunoterapiju - strategiju liječenja koja koristi vlastiti imunološki sustav tijela za borbu protiv stanica raka - i kako prekinuti tu otpornost.

Radioterapija je predložena kao mogući način izazivanja sistemskog imunološkog odgovora putem jedinstvenog fenomena koji se naziva abscopalni učinak.

Zračenje primarnog mjesta tumora obično ubija tumorske stanice i oslobađa njihov sadržaj u lokalno mikrookruženje. Ponekad imunološki sustav prepoznaje taj sadržaj, "nauči" molekularni otisak tumora, a zatim aktivira imunološke stanice u cijelom tijelu kako bi napale stanice raka u drugim područjima tumora koja nisu bila meta zračenja, uključujući i ona daleko od primarnog mjesta.

Zbog ovog učinka, radioterapija bi potencijalno mogla poboljšati učinkovitost imunoterapije protiv raka čak i u područjima koja nisu bila ozračena. Međutim, malo se zna o molekularnoj biologiji abscopalnog učinka ili kako predvidjeti kada i kod kojih pacijenata će se pojaviti.

Kako bi proučili ovaj fenomen, Anagnostou i njezini kolege uzimali su uzorke od pacijenata s rakom pluća u različitim vremenima tijekom liječenja i s različitih mjesta u tijelu, ne samo iz primarnog tumora.

Surađivali su s Willemijnom Thielenom i Paulom Baasom iz Nizozemskog instituta za rak, koji su provodili kliničko ispitivanje faze II u kojem se proučavao učinak radioterapije nakon koje je slijedila imunoterapija, posebno inhibitor PD-1 pembrolizumab.

Uz pomoć Thielena i Baasa, Anagnostouov tim analizirao je 293 uzorka krvi i tumora od 72 pacijenta, uzeta na početku i tri do šest tjedana nakon početka liječenja. Pacijenti u kontrolnoj skupini primali su samo imunoterapiju, dok je eksperimentalna skupina primala radioterapiju nakon čega je slijedila imunoterapija.

Tim je zatim proveo multi-omičke analize uzoraka - odnosno kombinirali su razne "-omičke" alate, uključujući genomiku, transkriptomiku i razne stanične testove, kako bi dubinski okarakterizirali što se događa s imunološkim sustavom sistemski i u lokalnom mikrookruženju tumora koji nisu bili izravno izloženi zračenju.

Tim se posebno usredotočio na imunološki „hladne“ tumore – tumore koji obično ne reagiraju na imunoterapiju. Ove tumore moguće je identificirati određenim biomarkerima: niskim mutacijskim opterećenjem, nedostatkom ekspresije proteina PD-L1 ili prisutnošću mutacija u Wnt signalnom putu.

Nakon zračenja i imunoterapije, tim je otkrio da su "hladni" tumori, oni daleko od mjesta zračenja, doživjeli značajnu reorganizaciju tumorskog mikrookruženja. Anagnostou to opisuje kao "zagrijavanje" tumora - prijelaz iz niske ili odsutne imunološke aktivnosti u upaljena područja s izraženom imunološkom aktivnošću, uključujući širenje novih i već postojećih populacija T-stanica.

„Naši rezultati ističu kako zračenje može pojačati sistemski antitumorski imunološki odgovor kod raka pluća koji vjerojatno ne bi reagirao samo na imunoterapiju“, rekao je glavni autor studije Justin Huang, koji je vodio multiomske analize.

„Naš rad naglašava vrijednost međunarodne i interdisciplinarne suradnje u prenošenju znanja o biologiji raka na kliničku razinu.“ Huang je 2025. godine dobio nagradu Paul Ehrlich Research Award kao priznanje za revolucionarna otkrića mladih istraživača i njihovih mentora na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Johns Hopkins.

U suradnji s Kelly Smith, doktoricom znanosti, izvanrednom profesoricom onkologije u Kimmel Cancer Centeru i istraživačicom u Bloomberg-Kimmel Institutu za imunološku onkologiju, Anagnostouov tim usredotočio se na pacijente koji su postigli dugoročno preživljavanje kombiniranim zračenjem i imunoterapijom te su proveli funkcionalni test kako bi vidjeli što T-stanice tih pacijenata rade u tijelu.

U staničnim kulturama potvrdili su da se T-stanice šire kod pacijenata koji primaju zračenje i imunoterapiju te doista prepoznaju specifične neoantigene povezane s mutacijama u tumorima pacijenata.

Konačno, praćenjem ishoda pacijenata u kliničkom ispitivanju, tim je primijetio da su pacijenti s imunološki hladnim tumorima koji su "zagrijani" radioterapijom imali bolje ishode liječenja od onih koji nisu primili radioterapiju.

„Ovo je bilo nevjerojatno uzbudljivo i doista je zaokružilo cijeli proces“, kaže Anagnostou. „Ne samo da smo dokumentirali abscopalni učinak, već smo i povezali imunološki odgovor s kliničkim ishodima kod tumora za koje se obično ne očekuje da reagiraju na imunoterapiju.“

Koristeći uzorke iz istih kohorti pacijenata, tim sada radi na mapiranju odgovora tijela na imunoterapiju detekcijom cirkulirajuće tumorske DNA (ctDNA) u krvi. Rad je predstavljen 28. travnja na godišnjem sastanku Američkog udruženja za istraživanje raka u Chicagu.