Nanomaterijali koji oponašaju proteine mogli bi liječiti neurodegenerativne bolesti

Novi nanomaterijal koji oponaša ponašanje proteina mogao bi biti učinkovit tretman za Alzheimerovu bolest i druge neurodegenerativne bolesti. Nanomaterijal mijenja interakciju između dva ključna proteina u moždanim stanicama, što bi moglo imati snažan terapijski učinak.

Inovativni rezultati, nedavno objavljeni u časopisu Advanced Materials, omogućeni su suradnjom znanstvenika sa Sveučilišta Wisconsin-Madison i inženjera za nanomaterijale sa Sveučilišta Northwestern.

Rad se fokusira na promjenu interakcije između dva proteina za koje se vjeruje da su uključeni u razvoj bolesti poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti i amiotrofične lateralne skleroze (ALS).

Prvi protein se zove Nrf2, što je specifična vrsta proteina nazvanog transkripcijski faktor koji uključuje i isključuje gene unutar stanica.

Jedna od važnih funkcija Nrf2 je njegov antioksidativni učinak. Iako različite neurodegenerativne bolesti nastaju iz različitih patoloških procesa, ujedinjuje ih toksični učinak oksidativnog stresa na neurone i druge živčane stanice. Nrf2 se bori protiv ovog toksičnog stresa u moždanim stanicama, pomažući u sprječavanju razvoja bolesti.

Profesor Jeffrey Johnson s Farmaceutskog fakulteta Sveučilišta Wisconsin-Madison i njegova supruga Delinda Johnson, viša znanstvena suradnica na istom fakultetu, desetljećima proučavaju Nrf2 kao obećavajuću metu za liječenje neurodegenerativnih bolesti. Godine 2022. Johnsonovi i njihovi kolege otkrili su da povećanje aktivnosti Nrf2 u specifičnoj vrsti moždanih stanica, astrocitima, pomaže u zaštiti neurona u mišjim modelima Alzheimerove bolesti, što dovodi do značajno smanjenog gubitka pamćenja.

Iako su prethodna istraživanja sugerirala da bi povećanje aktivnosti Nrf2 moglo biti osnova za liječenje Alzheimerove bolesti, znanstvenici su imali poteškoća s učinkovitim ciljanjem proteina u mozgu.

„Teško je unijeti lijekove u mozak, ali također je vrlo teško pronaći lijekove koji aktiviraju Nrf2 bez puno nuspojava“, kaže Jeffrey Johnson.

Sada je stigao novi nanomaterijal. Poznat kao polimer sličan proteinu (PLP), sintetički materijal dizajniran je da se veže na proteine kao da je sam protein. Ovaj nanoskalni imitator stvorio je tim predvođen Nathanom Giannenchijem, profesorom kemije na Sveučilištu Northwestern i članom sveučilišnog Međunarodnog instituta za nanoznanost.

Giannecchi je dizajnirao nekoliko PLP-ova za ciljanje različitih proteina. Ovaj određeni PLP dizajniran je za promjenu interakcije između Nrf2 i drugog proteina zvanog Keap1. Interakcija ovih proteina, ili put, dobro je poznata meta za liječenje mnogih stanja jer Keap1 kontrolira kada Nrf2 reagira na oksidativni stres i bori se protiv njega. U normalnim uvjetima, Keap1 i Nrf2 su povezani, ali kada je pod stresom, Keap1 oslobađa Nrf2 kako bi izvršio svoju antioksidativnu funkciju.

„Baš tijekom razgovora, Nathan i njegovi kolege iz Grove Biopharme, startupa usmjerenog na terapijsko ciljanje interakcija proteina, spomenuli su Robertu da planiraju ciljati Nrf2“, kaže Johnson. „A Robert je rekao: 'Ako ćeš to učiniti, trebao bi nazvati Jeffa Johnsona.'“

Ubrzo su Johnson i Giannenchi raspravljali o mogućnosti da laboratorij Sveučilišta Wisconsin-Madison osigura moždane stanice mišjih modela potrebnih za testiranje Giannenchijevog nanomaterijala.

Jeffrey Johnson kaže da je u početku bio pomalo skeptičan prema PLP pristupu, s obzirom na svoje nepoznavanje istog i općenite poteškoće preciznog ciljanja proteina u moždanim stanicama.

„Ali onda je jedan od Nathanovih učenika došao ovdje i koristio ga na našim mobitelima i, dovraga, radilo je stvarno dobro“, kaže. „Onda smo se stvarno pozabavili time.“

Studija je otkrila da je Giannecchijev PLP bio vrlo učinkovit u vezanju na Keap1, oslobađajući Nrf2 da se akumulira u staničnim jezgrama, poboljšavajući njegovu antioksidativnu funkciju. Važno je da je to učinio bez uzrokovanja neželjenih nuspojava koje ometaju druge strategije aktivacije Nrf2.

Iako je ovaj rad proveden na stanicama u kulturi, Johnson i Giannecchi sada planiraju provesti slična istraživanja na mišjim modelima neurodegenerativnih bolesti, smjer istraživanja koji nisu očekivali, ali sada su uzbuđeni što će ga nastaviti.

„Nemamo stručnost za rad s biomaterijalima“, kaže Delinda Johnson. „Stoga, dobivanje ovoga od Northwesterna, a zatim daljnji razvoj biološke strane ovdje na Sveučilištu Wisconsin pokazuje da su ovakve vrste suradnje zaista važne.“