Otkriven novi protein kao meta za liječenje dijabetesa

Na fundamentalnoj razini, dijabetes je bolest uzrokovana stresom. Mikroskopski stres, koji uzrokuje upalu i blokira proizvodnju inzulina u gušterači, te sistemski stres, zbog gubitka hormona koji regulira šećer u krvi. Znanstvenici sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF) otkrili su molekulu koja igra ključnu ulogu u pojačavanju stresa u najranijim fazama dijabetesa: TXNIP (protein koji interagira s tioredoksin). Ova molekula stimulira upalu, što dovodi do smrti stanica gušterače koje proizvode inzulin.

Rezultati studije objavljeni su u časopisu Cell Metabolism, paralelno s radom znanstvenika sa Sveučilišta Washington u St. Louisu.

Studija bi se mogla smatrati putokazom za razvoj novih lijekova koji djeluju blokirajući učinke TXNIP-a i time sprječavajući ili zaustavljajući upalu koju on potiče. Znanstvenici koji rade u tom području vjeruju da bi ova strategija mogla koristiti pacijentima u ranoj fazi bolesti, kada se dijabetes tek počinje razvijati ili je pred razvojem (razdoblje poznato kao "razdoblje medenog mjeseca").

Brojne kliničke studije pokazale su da promjene u prehrani i drugi pristupi mogu odgoditi pojavu dijabetesa kod nekih ljudi, pa čak i spriječiti ga kod drugih. Glavni cilj ove studije je pronaći način da se razdoblje medenog mjeseca produži na neodređeno vrijeme, kaže voditelj studije Feroz Papa, dr. med., dr. sc., izvanredni profesor medicine na UCSF-u i znanstveni istraživač u Centru za dijabetes UCSF-a i Kalifornijskom institutu za kvantitativne bioznanosti.

Dijabetes je uzrokovan poremećajem specijaliziranih stanica u gušterači zvanih beta stanice, koje proizvode hormon inzulin, koji regulira razinu šećera u krvi. Jedna beta stanica može sintetizirati milijun molekula inzulina u minuti. To znači da oko milijardu beta stanica u zdravoj gušterači godišnje stvori više molekula inzulina nego što ima zrnaca pijeska na bilo kojoj plaži ili u bilo kojoj pustinji na svijetu. Ako beta stanice umru, gušterača ne može proizvesti dovoljno inzulina i tijelo ne može održavati odgovarajuću razinu šećera u krvi. Upravo se to događa kod dijabetesa.

Istraživanja provedena posljednjih godina dovela su dr. Papu i njegove kolege do zaključka da je stres endoplazmatskog retikuluma (ER) temelj uništavanja beta stanica i dijabetesa.

Endoplazmatski retikulum prisutan je u svakoj stanici, a njegove membranom prekrivene strukture lako su vidljive pod mikroskopom. U svim stanicama, ER igra vitalnu ulogu, pomažući u obradi i savijanju proteina koje sintetiziraju. Ali za beta stanice ova je struktura od posebne važnosti zbog njihove specijalizirane funkcije: lučenja inzulina.

Nakupljanje nesloženih proteina u endoplazmatskom retikulumu (ER) do nepopravljivo visokih razina uzrokuje hiperaktivaciju unutarstaničnih signalnih putova nazvanih odgovor nesloženog proteina (UPR), čija je svrha uključivanje apoptotskog programa. Znanstvenici su otkrili da je protein TXNIP važan čvor u ovom „terminalnom odgovoru nesloženog proteina“. Protein TXNIP brzo inducira IRE1α, bifunkcionalna kinaza/endoribonukleaza (RNaza) endoribonukleaze endoplazmatskog retikuluma. Hiperaktivni IRE1α povećava stabilnost TXNIP glasničkih RNA smanjenjem razina TXNIP-destabilizirajuće mikroRNA miR-17. Zauzvrat, povišene razine TXNIP proteina aktiviraju NLRP3 inflamasom, uzrokujući cijepanje prokapaze-1 i lučenje interleukina 1β (IL-1β). Kod Akita miševa, delecija gena txnip smanjuje smrt β-stanica gušterače tijekom stresa ER-a i potiskuje dijabetes izazvan pogrešnim savijanjem proinzulina. Konačno, inhibitori RNase male molekule IRE1α potiskuju sintezu TXNIP-a, blokirajući lučenje IL-1β. Dakle, put IRE1α-TXNIP koristi se u terminalnom odgovoru na nerazvijene proteine kako bi se stimulirala aseptična upala i programirana stanična smrt te bi mogao biti meta za razvoj učinkovitih lijekova za liječenje staničnih degenerativnih bolesti.

Ako beta ćeliju zamislite kao minijaturnu tvornicu, hitnu pomoć bismo mogli smatrati otpremnim skladištem - mjestom gdje se konačni proizvod lijepo pakira, označava i šalje na odredište.

Endoplazmatski retikulum zdravih stanica je poput dobro organiziranog skladišta: roba se brzo obrađuje, pakira i otprema. Ali hitna pomoć pod stresom nalikuje ruševini s nepakiranom robom koja leži okolo. Što dulje to traje, sve više propada, a tijelo radikalno rješava problem: praktički spaljuje tvornicu i zatvara skladište.

Znanstveno rečeno, stanica pokreće ono što je poznato kao "odgovor nesloženog proteina" u ER-u. Taj proces aktivira upalu posredovanu proteinom interleukin-1 (IL-1) i u konačnici uključuje program apoptoze - programirane stanične smrti.

Na razini cijelog tijela, ovaj gubitak nije tako loš: s oko milijardu beta stanica u gušterači, većina ljudi si može priuštiti luksuz gubitka malog broja. Problem je što previše ljudi troši previše zaliha.

„Gušterača nema toliko rezervi - ako te stanice počnu odumirati, preostale moraju raditi 'za dvoje'“, objašnjava dr. Papa. U nekom trenutku ravnoteža se poremeti i razvija se dijabetes.

Prepoznajući važnost upale u razvoju dijabetesa, nekoliko farmaceutskih tvrtki već provodi klinička ispitivanja novih lijekova koji ciljaju protein interleukin-1.

U svom radu, dr. Papa i njegovi kolege ističu ulogu dosad podcijenjenog ključnog igrača u ovom procesu, proteina TXNIP, kao nove mete lijeka: TXNIP je uključen u iniciranje destruktivnog stresa endoplazmatskog retikuluma, odgovor na nerazvijene proteine, upalu i staničnu smrt.

Znanstvenici su otkrili da na početku ovog procesa protein IRE1 inducira TXNIP, što izravno dovodi do sinteze IL-1 i upale. Uklanjanje TXNIP-a iz jednadžbe štiti stanice od smrti. Doista, kada se miševi s nedostatkom TXNIP-a križaju sa životinjama sklonima razvoju dijabetesa, potomstvo je potpuno zaštićeno od bolesti, budući da njihove beta stanice koje proizvode inzulin imaju priliku preživjeti.

Dr. Papa vjeruje da bi inhibicija TXNIP-a kod ljudi mogla zaštititi njihove beta stanice, moguće odgađajući pojavu dijabetesa - ideja koju sada treba dalje razvijati i na kraju testirati u kliničkim ispitivanjima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]