Otkriven je novi protein koji će postati meta za liječenje dijabetesa

Na temeljnoj razini, dijabetes je bolest uzrokovana stresom. Mikroskopski stres, koji uzrokuje upalu i blokira proizvodnju inzulinske gušterače, te sistemsko stres zbog gubitka hormona koji regulira šećer u krvi. Znanstvenici sa Sveučilišta u Kaliforniji u San Franciscu (University of California, San Francisco, UCSF) otkrio molekulu koja ima ključnu ulogu u povećanju stresa u ranim fazama dijabetesa - proteina TXNIP (tioredoksin-u interakciji proteina). Ova molekula potiče razvoj upalnog procesa koji dovodi do smrti stanica gušterače koje proizvode inzulin.

Rezultati istraživanja objavljeni su u časopisu Cell Metabolism paralelno sa radom znanstvenika na Sveučilištu Washington u St. Louisu (Washington University u St. Louisu).

Ova studija bi se moglo nazvati izraditi plan za razvoj novih lijekova, mehanizam djelovanja koji blokira TXNIP efekti i sprječavanje ili prekida, tako da je razvoj ovog proteina pojačan upalni proces. Rad na terenu, znanstvenici vjeruju da je ova strategija može imati koristi bolesnika u najranijoj fazi bolesti, kada je dijabetes tek počinje razvijati ili treba razvijati u bliskoj budućnosti (ovo razdoblje se zove „medeni mjesec”).

Brojne kliničke studije su pokazale da promjene u prehrani i drugi pristupi mogu odgoditi pojavu dijabetesa kod nekih ljudi, pa čak i spriječiti njegov razvoj u drugima. Glavna svrha ovog istraživanja - pronaći način za produljenje „medeni mjesec” za neodređeno vrijeme, objašnjava njegov ravnatelj Feroz Papa (Feroz tata), MD, PhD, profesor medicine na UCSF i istraživač na UCSF Diabetes Center (UCSF Dijabetes centar) i Kalifornijskog instituta za kvantitativne biotehnologije (California Institute for Quantitative Biosciences).

Osnova dijabetesa je poremećaj funkcije specijaliziranih stanica gušterače - beta stanica, hormona koji proizvodi inzulin, koji regulira šećer u krvi. Jedna beta stanica može sintetizirati milijun molekula inzulina u minuti. To znači da oko milijarde beta stanica zdrave gušterače stvaraju više molekula inzulina godišnje od zrna pijeska na bilo kojoj plaži iu bilo kojoj pustinji na svijetu. Ako beta stanice umru, gušterača ne može proizvesti dovoljno inzulina, a tijelo ne može održavati odgovarajuće razine šećera u krvi. To je upravo ono što se događa s dijabetesom.

Studije provedene posljednjih godina omogućile su dr. Pope i njegovi kolege zaključiti da je stres endoplazmatskog retikuluma (ER) u korijenu uništavanja beta stanica i dijabetesa.

Endoplazmatski retikulum je prisutan u bilo kojoj stanici, a njegove membrane prekrivene strukture su jasno vidljive pod mikroskopom. U svim stanicama ER igra važnu ulogu, pomažući procesu i koagulaciji proteina koji su im sintetizirani. No za beta stanice ova struktura je od posebne važnosti zbog njihove specijalizirane funkcije - lučenja inzulina.

Akumulacija u endoplazmin retikulum (ER) se nepopravljivo visokim razinama denaturiranog proteina uzrokovati prekomjerne aktivacija unutarstaničnih signalnih puteva, pod nazivom odgovor na denaturiranog proteina (rasklopljen proteina odgovor, UPR), čiji je omogućiti program apoptoze svrha. Znanstvenici su otkrili da protein TXNIP je važan čvor u „terminala kao odgovor na denaturiranog proteina.” Protein TXNIP brzo inducirane IRE1α, bifunkcionalne kinaza / endoribonuclease (RNaze) endoplazmatski retikulum. Hiperaktivan IRE1α protein povećava stabilnost mRNA TXNIP smanjenjem razine destabilizira TXNIP mikrornk Mir-17. S druge strane, povećani TXNIP razina proteina aktivira inflamasomu NLRP3, uzrokuje cijepanje procaspase-1 i sekreciju interleukina 1B (IL-1) miševi Akita uklanjanje txnip gena smanjuje smrti B-stanicama pankreasa u stresnim ER i potiskuje dijabetesa zbog pogrešnog ukidanje proinzulina , Konačno male molekule inhibitori RNaze inhibiraju IRE1α sinteza TXNIP, blokiranje izlučivanje IL-1. Dakle, put IRE1α-TXNIP terminala koristi kao odgovor na denaturiranog proteina za poticanje sterilnom upala i programiranu smrt stanica i može biti meta za razvoj učinkovitih lijekova za liječenje staničnih degenerativnih bolesti.

Ako prihvatite beta-ćeliju za minijaturnu tvornicu, ER se može nazvati skladišta za otpremu - mjesto gdje je konačni proizvod lijepo zapakiran, isporučen s adresnim naljepnicama i poslan na odredište.

Endoplazmatski retikulum zdravih stanica sličan je dobro organiziranom skladištu: roba se brzo obrađuje, zapakira i šalje. I ER u stanju stresa nalikuje ruševinama s labavim unpackaged teretom posvuda. Što se više to nastavi, sve više pada u propadanje, a tijelo riješava taj problem radikalno: gori tvornicu gotovo na tlo i zatvara skladište.

U znanstvenim terminima stanica inicira ono što je poznato kao "reakcija na proteine koji se razvijaju" u ER. Ovaj proces aktivira upalu posredovanu s interleukin-1 proteinom (IL-1), i konačno uključuje program apoptoze programirane smrti stanica.

Na razini cijelog tijela, takav gubitak nije tako strašan: ima oko milijardu beta stanica u gušterači, većina ljudi može priuštiti luksuz gubljenja male količine. Problem je u tome što vrlo veliki broj ljudi spali previše "skladišta".

"Gušterača nema takvu veliku rezervu - ako ove stanice počnu umrijeti, preostali moraju raditi" za dvoje ", objašnjava dr. Papa. Na određenoj točki frakture, ravnoteža se razbije i razvija se dijabetes.

Prepoznajući važnost upalnog procesa u razvoju dijabetesa, nekoliko farmaceutskih tvrtki već provodi klinička ispitivanja novih lijekova, čiji je cilj proteinski interleukin-1.

U svom radu dr Papa i njegovi kolege naglašavaju ulogu do sada podcijenjen ključni igrač u ovom procesu - TXNIP proteina - kao novi ciljnih lijekova: TXNIP sudjeluje u pokretanju destruktivne stres ER odgovor na denaturiranog proteina, upale i smrt stanica.

Istraživači su otkrili da na početku ovog procesa IRE1 protein inducira TXNIP, što izravno dovodi do sinteze IL-1 i upale. Uklanjanje TXNIP iz jednadžbe štiti stanice od smrti. Doista, kada su miševi bez TXNIP-a prešli sa životinjama sklonima razvoju dijabetesa, potomci su potpuno imuni od ove bolesti, budući da njihove beta-stanice koje proizvode inzulin mogu preživjeti.

Prema dr Pape, zabranjivanje TXNIP u ljudi mogu zaštititi svoje beta stanica, možda odgađa pojavu dijabetesa - ideju da je sada potrebno je razviti i, u konačnici, za testiranje u kliničkim ispitivanjima.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]