Pronađena je meta za neutralizaciju toksičnih proteina kod Parkinsonove bolesti
Posljednji pregledao: 14.06.2024
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Istraživači s UAB (Autonomnog sveučilišta u Barceloni) identificirali su mjesto u ranim nakupinama proteina alfa-sinukleina koje se može ciljano spriječiti da postane toksična amiloidna fibrila koja se nakuplja u mozgu ljudi koji boluju od Parkinsonove bolesti stil>.
Otkriće je nedavno objavljeno u Časopisu Američkog kemijskog društva u studiji koja produbljuje razumijevanje strukturnih svojstava ovih početnih agregata, ili oligomera, i otvara vrata razvoju novih terapijskih strategija za njihovo deaktiviranje.
Studiju su proveli znanstvenici Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols i Irantzu Palhares s Instituta za biotehnologiju i biomedicinu (IBB) i Odjela za biokemiju i molekularnu biologiju.
Agregacija alfa-sinukleina karakteristična je značajka Parkinsonove bolesti i drugih sinukleinopatija. Ovo je dinamički proces u kojem se protein sam sastavlja kako bi formirao oligomere koji se na kraju razvijaju u toksične amiloidne fibrile koje se nakupljaju u mozgu pacijenta.
Oligomeri alfa-sinukleina igraju ključnu ulogu u razvoju i progresiji bolesti i stoga su obećavajuće terapijske i dijagnostičke mete, osobito u ranim stadijima bolesti. Međutim, njihova prolazna i vrlo dinamična priroda ograničava proučavanje njihove strukture i otežava razvoj terapija čiji je cilj njihovo blokiranje.
U prethodnoj studiji znanstvenici su otkrili da mala molekula, bakterijski peptid PSMα3, inhibira agregaciju alfa-sinukleina tako što se veže za oligomere, blokira prijelaz fibrila i inhibira neurotoksičnost. U ovoj su studiji odredili gdje, kako i kada se to vezanje događa u oligomerima, identificirajući ključnu regiju za proces strukturne pretvorbe povezan s patogenezom Parkinsonove bolesti.
"Identificirali smo strukturu sekvence koja je potrebna za pretvaranje oligomera u fibrile, otvarajući tako novo polje za razvoj molekula koje ciljaju oligomere. Koristeći ovo područje, možemo razviti nove molekule koje oponašaju svojstva PSMα3 s mnogo veći afinitet i moć", objašnjava Ventura, direktor Grupe za istraživanje savijanja proteina i konformacijskih bolesti pri IBB-u i koordinator studije.
Kombinirajući strukturne, biofizičke i biokemijske analize, istraživači su otkrili da PSMα3 djeluje tako da se veže na jedan kraj alfa-sinukleina (N-kraj), koji regulira proces pretvaranja oligomera u fibrile. Kada se veže, peptid pokriva dvije male susjedne regije proteina, P1 i P2, za koje se pokazalo da su kritične za ovaj patološki prijelaz.
"Ova regija je idealna terapeutska meta jer je prepoznaju peptidi samo u oligomerima; to nam omogućuje da ciljamo agregate bez utjecaja na funkcionalni monomerni oblik alfa-sinukleina, koji je neophodan za normalnu funkciju mozga", kaže Ventura.
p>Studija također ima implikacije za unapređenje našeg razumijevanja molekularnih mehanizama nasljednog oblika Parkinsonove bolesti. Ovaj oblik, koji obično pogađa osobe mlađe dobi, često je povezan s mutacijama koje se nalaze u P2 regiji alfa-sinukleina, poput mutacije G51D, koja uzrokuje jedan od najagresivnijih oblika bolesti.
Istraživači su pokazali da mutacija G51D u identificiranoj kritičnoj regiji uzrokuje konformacijske fluktuacije koje usporavaju transformaciju oligomera u fibrile. Ovo usporavanje rezultira nakupljanjem toksičnih, dugovječnih oligomera, koje neučinkovito obrađuju molekularni pratioci pokušavajući ih razdvojiti.
"Naše otkriće moglo bi dovesti do razvoja specifičnih peptida koji mogu ciljati ove mutirane oblike alfa-sinukleina, a time i personaliziranog pristupa terapiji za one koji pate od nasljednog oblika Parkinsonove bolesti. Već radimo na razvoju ove molekule", kaže Ventura.