Nove publikacije
Otkrivena meta za neutralizaciju toksičnih proteina kod Parkinsonove bolesti
Posljednji pregledao: 02.07.2025
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Istraživači s UAB-a (Autonomnog sveučilišta u Barceloni) identificirali su mjesto u ranim agregatima proteina alfa-sinukleina na koje se može ciljano djelovati kako bi se spriječilo njegovo pretvaranje u toksične amiloidne fibrile koji se nakupljaju u mozgu osoba s Parkinsonovom bolešću.
Otkriće je nedavno objavljeno u časopisu Journal of the American Chemical Society u studiji koja produbljuje razumijevanje strukturnih svojstava ovih početnih agregata ili oligomera i otvara vrata razvoju novih terapijskih strategija za njihovu inaktivaciju.
Studiju su proveli znanstvenici Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols i Irantzu Palhares s Instituta za biotehnologiju i biomedicinu (IBB) i Odjela za biokemiju i molekularnu biologiju.
Agregacija alfa-sinukleina je obilježje Parkinsonove bolesti i drugih sinukleinopatija. To je dinamičan proces u kojem se protein samostalno sastavlja kako bi formirao oligomere koji se na kraju razvijaju u toksične amiloidne fibrile koje se nakupljaju u mozgu pacijenta.
Alfa-sinukleinski oligomeri igraju ključnu ulogu u razvoju i progresiji bolesti te su stoga obećavajuće terapijske i dijagnostičke mete, posebno u ranim fazama bolesti. Međutim, njihova prolazna i vrlo dinamična priroda ograničava proučavanje njihove strukture i komplicira razvoj terapija usmjerenih na njihovo blokiranje.
U prethodnoj studiji, istraživači su otkrili da mala molekula, bakterijski peptid PSMα3, inhibira agregaciju alfa-sinukleina vezanjem na oligomere, blokirajući fibrilizaciju i suzbijajući neurotoksičnost. U ovoj studiji, utvrdili su gdje, kako i kada se to vezanje događa u oligomerima, identificirajući ključno područje za proces strukturne konverzije povezan s patogenezom Parkinsonove bolesti.
„Identificirali smo strukturni slijed koji je potreban za pretvorbu oligomera u fibrile, čime smo otvorili novo polje za razvoj molekula koje ciljaju oligomere. Koristeći ovo polje, možemo dizajnirati nove molekule koje oponašaju svojstva PSMα3 s puno većim afinitetom i potentnošću“, objašnjava Ventura, direktor Istraživačke skupine za savijanje proteina i konformacijske bolesti na IBB-u i koordinator studije.
Kombinirajući strukturne, biofizičke i biokemijske analize, istraživači su otkrili da PSMα3 djeluje vezanjem na jedan kraj alfa-sinukleina (N-terminalni kraj), koji regulira proces pretvaranja oligomera u fibrile. Kada se veže, peptid prekriva dva mala susjedna područja proteina, P1 i P2, za koja se pokazalo da su kritična za ovaj patološki prijelaz.
„Ova regija je idealna terapijska meta jer je peptidi prepoznaju samo kada su dio oligomera, što nam omogućuje ciljanje agregata bez utjecaja na funkcionalni monomerni oblik alfa-sinukleina, koji je neophodan za normalno funkcioniranje mozga“, kaže Ventura.
Studija također ima implikacije za bolje razumijevanje molekularnih mehanizama nasljednog oblika Parkinsonove bolesti. Ovaj oblik, koji obično pogađa ljude u mlađoj dobi, često je povezan s mutacijama smještenim u P2 regiji alfa-sinukleina, poput mutacije G51D, koja uzrokuje jedan od najagresivnijih oblika bolesti.
Istraživači su pokazali da mutacija G51D u identificiranoj kritičnoj regiji uzrokuje konformacijske fluktuacije koje usporavaju pretvorbu oligomera u fibrile. Ovo usporavanje dovodi do nakupljanja toksičnih, dugovječnih oligomera koje neučinkovito obrađuju molekularni šaperoni koji ih pokušavaju razdvojiti.
„Naše otkriće moglo bi dovesti do razvoja specifičnih peptida koji mogu ciljati ove mutirane oblike alfa-sinukleina, a time i do personaliziranog pristupa terapiji za one koji pate od nasljednog oblika Parkinsonove bolesti. Već radimo na razvoju ovih molekula“, kaže Ventura.