Spojevi derivata talidomida dovode do smrti rezistentnih stanica raka

Studija koju je provelo Sveučilište Goethe u Frankfurtu ukazuje na mogućnost da bi se derivati talidomida potencijalno mogli koristiti za liječenje raka. Talidomid se prodavao kao tableta za spavanje 1950-ih. Kasnije je postao poznat po tome što uzrokuje teške urođene mane u ranoj fazi trudnoće.

Poznato je i da molekula označava proteine u stanici za uništenje. Kao dio trenutne studije, znanstvenici su stvorili derivate talidomida. Uspjeli su pokazati da te tvari utječu na uništavanje proteina odgovornih za preživljavanje stanica raka.

Možda nijedna druga molekula nije imala tako burnu prošlost kao talidomid. Bio je glavni sastojak lijeka odobrenog u mnogim zemljama 1950-ih kao sedativ i tableta za spavanje. No ubrzo je postalo jasno da trudnice koje uzimaju talidomid često rađaju djecu s ozbiljnim deformitetima.

Međutim, posljednjih desetljeća medicina je ponovno polagala velike nade u njega. Studije su, između ostalog, pokazale da inhibira rast krvnih žila te je stoga potencijalno pogodan za odsijecanje tumora od njihovog hranjivog medija. Zatim se pokazao vrlo učinkovitim i u liječenju multiplog mijeloma, malignih tumora u koštanoj srži.

„Sada znamo da se talidomid može nazvati 'molekularnim ljepilom'“, objašnjava dr. Xinglai Cheng s Instituta za farmaceutsku kemiju Sveučilišta Goethe u Frankfurtu. „To znači da je sposoban uhvatiti dva proteina i spojiti ih.“

To je posebno zanimljivo jer je jedan od tih proteina svojevrsni "stroj za označavanje": drugom proteinu pričvršćuje nedvosmislenu oznaku "OTPAD".

Derivati talidomida C5, C6 i C7 mijenjaju CRBN, "stroj za označavanje", tako da se može vezati za BCL-2. Na taj način, molekula BCL-2 je označena za degradaciju - moguća nova strategija za borbu protiv raka. Autor: Dr. Xinglai Cheng.

Sustav za odlaganje otpada u stanici prepoznaje ovu oznaku: hvata označenu molekulu proteina i usitnjava je. „Ovaj mehanizam objašnjava različite učinke talidomida“, kaže Cheng. „Ovisno o tome koji je protein označen, može uzrokovati deformacije tijekom embrionalnog razvoja ili uništiti maligne stanice.“

Ovaj mehanizam otvara velike mogućnosti za medicinu, budući da stanice raka ovise o određenim proteinima za preživljavanje. Kad bi ih se moglo sustavno ciljati i usitniti, možda bi se bolest mogla izliječiti. Problem je u tome što je molekularno ljepilo prilično neobično.

Jedan od njegovih partnera za vezanje uvijek je stroj za označavanje stanice ili, znanstvenim rječnikom, E3 ligaza nazvana CRBN. Samo vrlo malo od mnogo tisuća proteina u tijelu može biti drugi partner - koji ovisi o ljepilu.

„Dakle, stvorili smo niz derivata talidomida“, kaže Cheng. „Zatim smo testirali imaju li adhezivna svojstva i, ako imaju, protiv kojih proteina su učinkoviti.“ Da bi to učinili, istraživači su dodali svoje derivate svim proteinima u kultiviranoj staničnoj liniji. Zatim su promatrali koji se od tih proteina razgrađuju u prisutnosti CRBN-a.

„U tom procesu identificirali smo tri derivata koji bi mogli označiti stanični protein koji je vrlo važan za razgradnju, BCL-2“, objašnjava Cheng. „BCL-2 sprječava stanice da aktiviraju svoj program samouništenja, pa ako ga nema, stanice umiru.“

Zato je BCL-2 dugo bio u fokusu istraživanja raka. Postoji čak i lijek za leukemiju nazvan venetoklaks koji smanjuje učinkovitost BCL-2 i tako uzrokuje samouništenje mutiranih stanica.

„Međutim, u mnogim stanicama raka, sam BCL-2 je mutiran. Kao rezultat toga, venetoklaks više ne inhibira protein“, kaže Cheng. „Uspjeli smo pokazati da i naši derivati označavaju ovaj mutirani oblik za razgradnju. Osim toga, naši partneri u Institutu Max Planck za biofiziku simulirali su interakciju derivata talidomida s BCL-2 na računalu. To je pokazalo da se derivati vežu na potpuno drugačija mjesta od venetoklaksa - rezultat koji smo kasnije mogli eksperimentalno potvrditi.“

Istraživači su također testirali svoje spojeve na voćnim mušicama sa stanicama raka. Stopa preživljavanja mušica tretiranih na ovaj način bila je znatno veća. Međutim, Cheng upozorava da se ne treba previše nadati, jer su ovi rezultati još uvijek temeljno istraživanje. "Iako pokazuju da modificirane molekule talidomida imaju veliki terapijski potencijal, još ne možemo reći hoće li se u nekom trenutku dokazati u praksi."

Rezultati studije objavljeni su u časopisu Cell Reports Physical Science.