"Jedna molekula umjesto dvije": Tongkat Ali proizvodi prototip lijeka protiv gihta s dvostrukim djelovanjem

Znanstvenici su smislili rijetku stvar za terapiju gihta: jednu molekulu koja smanjuje razinu mokraćne kiseline i smanjuje upalu zglobova. Istraživači nisu krenuli od nule - početna točka bila je prirodna komponenta biljke Eurycoma longifolia (poznate i kao „tongkat ali“). Nakon fenotipskog probira i višestruke optimizacije strukture, tim je sintetizirao 64 derivata i izveo kandidata broj 32, koji je pokazao učinkovitost u predkliničkim modelima na razini najboljih lijekova, ali s povoljnijim sigurnosnim profilom. Članak je objavljen u Nature Communicationsu 12. kolovoza 2025.

Pozadina studije

Procjenjuje se da je giht globalno zahvatio ~56 milijuna ljudi u 2020. godini; prevalencija i incidencija rastu posljednjih desetljeća. Bolest je češća kod muškaraca i starijih osoba te je usko povezana s metaboličkim komorbiditetima.

• Ključna biologija: NLRP3 → IL-1β. Napad pokreću kristali mononatrijevog urata u zglobu: oni aktiviraju NLRP3 inflamasom, što dovodi do oslobađanja IL-1β i snažne neutrofilne upale. Stoga je NLRP3 jedna od glavnih protuupalnih meta kod gihta.
• Danas postoje dvije linije terapije. (1) Dugoročno smanjenje mokraćne kiseline: inhibitori ksantin oksidaze (alopurinol, febuksostat) i urikosurici (inhibitori URAT1, itd.). (2) Ublažavanje napadaja: NSAID-i, kolhicin, GCS; ACR-2020 preporučuje „liječenje do cilja“ <6 mg/dL. Ali često je potrebno nekoliko lijekova odjednom.
• Zašto su urikosurici važni. Većina urata nakon glomerularne filtracije reapsorbira se u proksimalnom tubulu - uglavnom putem transportera URAT1 i GLUT9; uključeni su i OAT4, ABCG2 itd. Blokada ovih putova povećava izlučivanje urata.
• Ograničenja postojećih lijekova. Urikozurični lesinurad imao je nuspojave povezane s bubrezima ovisne o dozi; lijek je na kraju povučen s tržišta SAD-a (2019.) i EU-a (2020.). Za febuksostat, nakon znakova upozorenja u starijim studijama, novije FAST ispitivanje nije pokazalo povećanje ukupne smrtnosti u odnosu na alopurinol - rasprava o sigurnosnom profilu se nastavlja.
• Logika „dvije mete u jednoj molekuli“. Idealno je sredstvo koje istovremeno snižava urate (putem URAT1/GLUT9/OAT4) i smanjuje upalu (putem NLRP3). To bi moglo smanjiti polifarmakologiju i interakcije lijekova. Do sada su takvi „polifarmakološki“ kandidati bili rijetki.
• Zašto Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Ova biljka je poznata po svojoj raznolikoj farmakološkoj aktivnosti; za giht je opisano da ima učinak snižavanja urata kod životinja i inhibira transport urata (URAT1) pojedinačnim komponentama - dobar izvor "prirodnih kostura" za dizajn.
• Što trenutni rad dodaje. Autori u časopisu Nature Communications (12. kolovoza 2025.) uzeli su β-karbolin-1-propionsku kiselinu iz E. longifolia i stvorili 64 derivata putem fenotipskog probira/strukturne optimizacije. Vodeći kandidat, spoj 32, pokazao je smanjenje mokraćne kiseline kod miševa (slično febuksostatu, bolje od lesinurada/benzbromarona) i supresiju upale ovisne o NLRP3 u modelu akutnog artritisa - to jest, upravo željeni „dvostruki mehanizam“.

Što su učinili?

Autori su uzeli β-karbolin-1-propionsku kiselinu iz E. longifolia i osmislili niz derivata s „dvostrukim“ farmakoforom: istovremenim djelovanjem na transportere mokraćne kiseline u bubrezima (kako bi ubrzali njezino izlučivanje) i NLRP3 inflamasom (ključni okidač upale kod gihta). Kao rezultat toga, spoj 32 postao je vodeći: potiskuje reapsorpciju urata putem URAT1, GLUT9 i OAT4 (tj. djeluje kao snažan urikosurik) i istovremeno inhibira aktivaciju NLRP3, smanjujući oslobađanje IL-1β, glavnog „posrednika“ bolnog napada.

Rezultati u modelima

• U mišjim modelima hiperurikemije, kandidat je smanjio mokraćnu kiselinu usporedivo s febuksostatom i značajno bolje od lesinurada i benzbromarona; međutim, u testovima na pojedinačnim ciljevima, IC₅₀ za URAT1 za „32“ bio je upola manji od lesinurada (3,81 u odnosu na 6,88 μM).
• U štakorskom modelu akutnog gihtnog artritisa, lijek je smanjio upalu posredovanu NLRP3.
• Sigurnost: negativni hERG testovi kardiotoksičnosti, oralna bioraspoloživost kod štakora od ~53%, tolerancija doza iznad 1000 mg/kg kod miševa i bez oštećenja organa pri dugotrajnoj primjeni visokih doza. Ovo je bolje od kontrolnih lijekova za koje se zna da imaju problematične profile.

Zašto je ovo važno?

Današnja terapija gihta obično se dijeli u dva smjera:

1. Dugotrajno smanjenje mokraćne kiseline (inhibitori ksantin oksidaze poput alopurinola ili febuksostata i urikosurici poput inhibitora URAT1).
2. Ublažavanje napadaja (NSAID-i, kolhicin, steroidi).

No klasični lijekovi imaju svoje nedostatke: febuksostat i alopurinol imaju nuspojave i slabi su kod akutnih napadaja; lesinurad je imao upozorenja o nefrotoksičnosti, zbog čega je na kraju povučen s nekih tržišta. Dakle, jedna molekula koja istovremeno uklanja urate i blokira upalnu kaskadu NLRP3 potencijalni je način smanjenja polifarmacije, interakcija lijekova i toksičnosti.

Malo konteksta: koji su to ciljevi?

• URAT1/GLUT9/OAT4 su glavni transportni proteini odgovorni za reapsorpciju mokraćne kiseline u bubrezima; njihova blokada povećava izlučivanje urata.
• NLRP3 inflamasom je unutarstanični "signalni čvor" koji, kada je izložen kristalima mononatrijevog urata, pokreće upalnu kaskadu i oslobađanje IL-1β; to je ono što napadaj gihta čini tako nasilnim.

Ograničenja i što dalje

Važno je naglasiti da su svi rezultati još uvijek predklinički (miševi i štakori). Podnošljivost i učinkovitost kod ljudi tek trebaju biti testirane u kliničkim ispitivanjima faza I-III, uključujući procjenu učinka na bubrege i kardiovaskularnih rizika kod pacijenata s komorbiditetom, što je uobičajeno kod gihta. Ipak, rad postavlja novu strategiju – racionalno osmišljenu polifarmakologiju temeljenu na prirodnim kosturima – i dodaje obećavajućeg kandidata za daljnji razvoj u „portfolio“.

Izvor: Nature Communications, 12. kolovoza 2025.: Otkriće višeciljnih lijekova protiv gihta iz Eurycoma longifolia Jack putem fenotipskog probira i strukturne optimizacije.