Učinci Ozempica na mozak? Semaglutid i tirzepatid povezani s nižim rizikom od demencije i ishemijskog moždanog udara

Nova kohortna studija u JAMA Network Open dodaje još jedan sloj rasprave o „neočekivanim koristima“ lijekova GLP-1RA (semaglutid i tirzepatid). Analiza američkih elektroničkih zdravstvenih kartona otkrila je da su kod osoba s dijabetesom tipa 2 i pretilošću oni koji su započeli s uzimanjem semaglutida/tirzepatida imali manji rizik od demencije, ishemijskog moždanog udara i smrti od svih uzroka u usporedbi s usporedivim pacijentima koji su uzimali druge antidijabetičke lijekove. Ovo je povezanost, a ne dokaz uzročnosti, ali signal je uvjerljiv i u skladu s biološkim mehanizmima neurovaskularne zaštite.

Pozadina studije

Dijabetes tipa 2 i pretilost povećavaju rizik od vaskularne demencije i ishemijskog moždanog udara: kronična upala, inzulinska rezistencija mozga, dislipidemija, hipertenzija i oštećenje mikrocirkulacije doprinose tome. Čak i uz dobru kontrolu šećera, neki pacijenti i dalje imaju visok neurovaskularni rizik, pa se pozornost prebacuje na terapije koje istovremeno poboljšavaju metabolizam i tjelesnu težinu te mogu utjecati na vaskularnu i neuroinflamatornu vezu.

Agonisti GLP-1 receptora (GLP-1RA) - a posebno semaglutid, ali i tirzepatid (dvostruki GIP/GLP-1 agonist) - pokazali su velike učinke na gubitak težine, glikemiju i niz kardiovaskularnih čimbenika rizika tijekom posljednjih nekoliko godina. Postoji biološka logika u njihovoj mogućoj "neurovaskularnoj koristi": u životinjskim modelima, aktivacija GLP-1 signalizacije smanjuje neuroinflamaciju, poboljšava endotelnu funkciju, utječe na patologiju amiloid-tau proteina, a u vaskularnom koritu utječe na reaktivnost i trombosusceptibilnost. Klinički se to može manifestirati kao manji broj moždanih udara i kognitivni pad - ali takvi nalazi zahtijevaju podatke na ljudima.

Do nedavno, podaci o ljudima bili su neujednačeni: mali uzorci kohorti, kratko praćenje, heterogeni ishodi. Opservacijske usporedbe komplicirane su zbog zbrke s indikacijama i „učinka zdravog korisnika“: tko prima moderne lijekove često se razlikuje u pristupu skrbi, motivaciji i istodobnoj terapiji. Moderne EHR platforme i usklađivanje rezultata sklonosti smanjuju te zbrke, ali ih ne uklanjaju u potpunosti, stoga bi se svi signali iz kohorti trebali tumačiti kao povezanosti, a ne kao dokazana uzročnost.

U tom kontekstu, velika studija temeljena na EHR-u korak je prema odgovoru na praktično pitanje: je li početak terapije semaglutidom/tirzepatidom kod osoba s dijabetesom tipa 2 i pretilošću povezan s nižim rizikom od demencije, ishemijskog moždanog udara i smrti u usporedbi s alternativnim antidijabetičkim režimima? Čak i s pozitivnim povezanostima, sljedeći nužan korak su randomizirana ili barem pragmatična ispitivanja s kognitivnim i vaskularnim ishodima kako bi se razumjelo koliki je dio učinka posljedica gubitka težine i poboljšanja čimbenika rizika, a koliki je posljedica izravnih učinaka klase na mozak i krvne žile.

Najvažnija stvar u dva retka

• Uzorak: 60 860 odraslih (nakon 1:1 podudaranja; prosječna dob ~58, 50% žena) iz TriNetX mreže; praćeno do 7 godina.
• Rezultati: niži rizik od demencije (HR 0,63; 95% CI 0,50-0,81), ishemijskog moždanog udara (HR 0,81; 0,70-0,93) i smrti od bilo kojeg uzroka (HR 0,70; 0,63-0,78). Učinak je izraženiji kod osoba ≥60 godina, kod žena i s indeksom tjelesne mase (BMI) od 30-40.

Tko je i kako proučavan

Studija je retrospektivna, koristeći EHR podatke (TriNetX, prosinac 2017. - lipanj 2024.). Usporedene su dvije skupine:

• GLP-1RA: semaglutid ili tirzepatid;
• Ostali antidijabetici: metformin, sulfonilureja, inhibitori DPP-4, SGLT2, tiazolidindioni, α-glukozidaza.

Koristili smo usklađivanje propensity score-a za prilagodbu početnih karakteristika i Coxove modele proporcionalnih rizika za izračun HR-ova za ishode: demenciju, Parkinsonovu bolest, ICI, ishemijski moždani udar, intracerebralno krvarenje i ukupnu smrtnost.

Što se promijenilo - prema brojkama

• Demencija: HR 0,63 (-37% relativni rizik).
• Ishemijski moždani udar: HR 0,81 (-19%).
• Smrt od bilo kojeg uzroka: HR 0,70 (-30%).
• Podskupine: najveća korist u ≥60 godina, žene, BMI 30-40.

Što nije pronađeno

• Parkinsonova bolest - nema značajnih razlika.
• Hemoragični moždani udar - također bez razlika.
  Ove nijanse naglašava i JAMA urednički sažetak.

Kako bi to moglo funkcionirati (mehanički tragovi)

• Protuupalni učinak u središnjem živčanom sustavu i krvnim žilama, smanjenje neuroinflamacije.
• Poboljšana endotelna funkcija i metabolička kontrola (glukoza, težina, krvni tlak) → manji vaskularni rizik.
• Mogući izravni učinci GLP-1 signalizacije u mozgu.
  Hipoteze su u skladu s nalazima priopćenja za javnost i pratećih materijala.

Što to znači za pacijenta i liječnika?

• Kod osoba s dijabetesom tipa 2 i pretilošću, terapija semaglutidom/tirzepatidom može ne samo pomoći s reguliranjem šećera i težine, već biti povezana i s boljim neurovaskularnim ishodima.
• Ovo nije dokaz uzročnosti: neuočeni čimbenici (način života, pristup skrbi, komorbiditeti) mogli su utjecati na izbor liječenja. Odluke o liječenju ostaju individualne i temelje se na kliničkim indikacijama.

Ograničenja koja treba imati na umu

• Opservacijski dizajn → rezidualno zbunjujuće djelovanje je neizbježno, čak i uz podudaranje.
• Na temelju EHR kodova: moguće pogreške u klasifikaciji događaja.
• Nema randomizacije doze/trajanja niti stroge kontrole istodobno primijenjenih lijekova.
• Potrebna su randomizirana kontrolirana ispitivanja i prospektivna potvrda neurovaskularne koristi.

Sažetak

Kod pretilih pacijenata s dijabetesom tipa 2, semaglutid/tirzepatid povezan je s nižim rizikom od demencije, ishemijskog moždanog udara i smrti do 7 godina. Ovo je ohrabrujući, ali i opservacijski signal: on pojačava ideju da GLP-1RA mogu pružiti neurovaskularne koristi izvan kontrole glikemije - i postavlja smjernice za buduća randomizirana ispitivanja.

Izvor: Lin HT i dr. Neurodegeneracija i moždani udar nakon semaglutida i tirzepatida u bolesnika s dijabetesom i pretilošću. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Priopćenje za medije objavljeno 15. srpnja 2025.