Liječenje pretilosti inhibicijom NMDA receptora usmjerenom na GLP-1

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature, istraživači su razvili novi bimodalni lijek, MK-801, koji uspješno liječi pretilost, hiperglikemiju i dislipidemiju u mišjim modelima metaboličkih bolesti kombinirajući antagonizam receptora N-metil-D-aspartata (NMDA) s antagonizmom receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1).

NMDA receptor je važan ionski kanal u mozgu koji utječe na homeostazu tjelesne težine. Pretilost je povezana s glutamatergičkom neurotransmisijom i sinaptičkom plastičnošću posredovanom NMDA receptorima.

Kod miševa, inhibicija funkcije NMDA receptora u moždanom deblu povećava kratkoročni unos hrane, ali antagonizam ovih receptora u hipotalamusu smanjuje unos hrane i tjelesnu težinu.

Inhibitori NMDA receptora poput MK-801 i memantina uzrokuju gubitak težine kod štakora i smanjen unos ukusne hrane kod glodavaca i nehumanih primata. Ovi antagonisti također potiskuju prejedanje kod ljudi.

U ovom pregledu, istraživači su razvili novi spoj MK-801, koji kombinira mali molekularni antagonist s peptidnim agonistom za liječenje pretilosti.

MK-801 isporučuje modifikator ionotropnog receptora male molekule usmjeren na receptor vezan na G protein. Kako bi se izbjegli problemi povezani s nespecifičnom blokadom NMDA receptora, tim je stvorio kombinaciju lijekova na bazi peptida koja sadrži inhibitor NMDA receptora MK-801 i GLP-1 analog.

Koristili su reducibilnu disulfidnu vezu kako bi konstruirali redoks-osjetljive mehanizme kako bi osigurali unutarstanično oslobađanje MK-801, omogućujući sumativno stanično djelovanje GLP-1 agonista i NMDA antagonista.

Istraživači su razvili MK-801 cijepanjem i pročišćavanjem peptida nakon proizvodnje disulfidnog linkera i procijenili sposobnost spoja da prenosi protrakciju. Funkcionalizirali su disulfidni linker nakon reakcije s lijekom koji sadrži amin.

Procijenjeni su in vitro korištenjem ultraučinkovite tekućinske kromatografije s obrnutom fazom (UPLC) i testova bioluminiscencijskog rezonantnog prijenosa energije (BRET).

Također su stvoreni konjugati koji sadrže različite peptidne analoge, uključujući peptid YY (PYY), glukoza-inzulinotropni peptid (GIP) i koagonist GIP/GLP-1. Ovi konjugati mogu poboljšati učinkovitost gubitka težine.

Istraživači su ispitali glukometaboličke karakteristike MK-801 u db/db dijabetičkom modelu miševa i muškim štakorima Sprague-Dawley (SD) dvostrukog spola. Ispitali su štetni profil MK-801-GLP-1, posebno njegove učinke na hipertermiju i hiperlokomociju.

Proveli su studije metaboličkog fenotipiziranja i indirektne kalorimetrije koristeći miševe DIO C57BL/6J. Nakon određivanja doze, procijenili su metaboličke učinke in vivo uspoređujući MK-801-GLP-1 s terapijom MK-801 i nosačima.

Tim je potvrdio učinkovitost MK-801-GLP-1 u upravljanju energetskom ravnotežom normalizacijom tjelesne težine i masnog tkiva u usporedbi s kontrolnom skupinom iste dobi.

Proveli su komparativne transkriptomske studije kako bi utvrdili učinke konjugata na moždano deblo i mezolimbički sustav nagrađivanja. Značajna razlika u gubitku težine između dva tretmana može zakomplicirati tumačenje promjena u transkripcijskoj regulaciji.

Dnevne potkožne injekcije MK-801 rezultirale su smanjenjem unosa hrane i tjelesne težine ovisnim o dozi. Kronična terapija, s druge strane, povećala je hipertermiju i hiperlokomociju, što je čini neprikladnom za liječenje pretilosti.

U raznim glodavčevim modelima metaboličkih bolesti i pretilosti, liječenje kombinacijom MK-801-GLP-1 značajno je korigiralo pretilost, dijabetes i dislipidemiju.

Značajne razlike u proteomskim i transkriptomskim odgovorima hipotalamičkih stanica povezanih sa sinaptičkom plastičnošću i glutamatergičkim prijenosom ukazuju na to da konjugat može izazvati neurostrukturne promjene u neuronima koji eksprimiraju glukagonu sličan peptid-1.

Koristi MK-801 u mršavljenju mogu biti posljedica kombinacije učinaka na energetsku ravnotežu i poremećaja prehrambenih navika. Dvostruki učinci inhibicije NMDA na hranu mogu smanjiti učinkovitost mršavljenja uzrokovanu sistemskom izloženošću antagonizmu NMDA.

Značajan potencijal gubitka težine konjugata MK-801-GLP-1, kao i snažne hipotalamičke promjene u proteinima i transkriptima povezanim s neuroplastičnošću NMDA receptora, sugeriraju da promjene u biodistribuciji spoja uzrokovane ciljanim djelovanjem glukagonu sličnog peptida-1 mogu učinkovito zaobići isporuku MK-801 vagalnim aferentnim vlaknima i ciljati neuronske stanice u nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 je sinergistički smanjio tjelesnu težinu kod miševa, što je rezultiralo smanjenjem težine od 23% u usporedbi s vehikulumom u odnosu na dozirane monoterapije.

Kod DIO miševa, jedna injekcija GLP-1 ili MK-801-GLP-1 smanjila je razinu glukoze u krvi, ali ekvimolarni tretman MK-801 nije imao značajan učinak na glikemiju.

Nakon devet dana, skupina tretirana kombinacijom MK-801-GLP-1 izgubila je 15% svoje težine, u usporedbi s 3,5% u originalnoj skupini koja je primala GLP-1 analog.

Studija je pokazala da bimodalna molekularna strategija koja kombinira antagonizam NMDA receptora i antagonizam receptora glukagonu sličnog peptida-1 može uspješno ispraviti pretilost, hiperglikemiju i dislipidemiju u mišjim modelima metaboličkih bolesti.

Ova metoda pokazuje održivost korištenja peptidno reguliranog ciljanja za stvaranje stanično specifične modulacije ionotropnih receptora i terapijski potencijal unimolekularnog kombiniranog agonizma receptora glukagonu sličnog peptida-1 i antagonizma NMDA receptora za sigurno i učinkovito liječenje pretilosti. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se istražili učinci MK-801 na gubitak težine u kliničkom okruženju.