Transplantacija koštane srži kod mladih može preokrenuti simptome Alzheimerove bolesti

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Science Advances, tim kineskih istraživača koristio je mišje modele kako bi istražio mogućnost pomlađivanja imunološkog sustava transplantacijom koštane srži mladih miševa kako bi se usporilo starenje imunološkog sustava i potencijalno koristilo kao terapijska strategija protiv Alzheimerove bolesti.

Sve više studija ukazuje na ulogu disfunkcije imunološkog sustava u patogenezi Alzheimerove bolesti. Uočeno je da je oko 50% gena povezanih s Alzheimerovom bolešću, poput BIN1 (kodirajući adapterski protein 1), CD33 (kodirajući mijeloidni površinski antigen) i receptora eksprimiranog na mijeloidnim stanicama 2 (TREM2), uključeno u procese imunološkog sustava.

Pad imunološke funkcije povezan sa starenjem rezultira smanjenom proizvodnjom imunoloških stanica, smanjenom raznolikošću imunološkog repertoara i nakupljanjem disfunkcionalnih imunoloških stanica, fenomenom poznatim kao imunološko starenje. Smatra se da je imunološko starenje pokretač sistemskog starenja, uključujući starenje mozga, te povećava osjetljivost na degenerativne bolesti povezane sa starenjem poput Alzheimerove bolesti. Stoga je zamislivo da pomlađivanje imunoloških stanica može imati pozitivan učinak na usporavanje napredovanja Alzheimerove bolesti.

U trenutnoj studiji, istraživači su koristili transgene miševe s Alzheimerovom bolešću stare devet mjeseci i u njih su transplantirali koštanu srž mlađih (dvomjesečnih) miševa s Alzheimerovom bolešću. U kontrolnoj skupini, miševima je transplantirana koštana srž sličnih miševa starih devet mjeseci.

Istraživači su postavili hipotezu da hematopoetske matične stanice, koje daju periferne imunološke stanice, u koštanoj srži mladih miševa mogu pomladiti stare imunološke stanice i pružiti potencijalnu terapijsku strategiju protiv Alzheimerove bolesti. Periferne krvne mononuklearne stanice (PBMC) karakterizirane su kako bi se odredile promjene u ekspresiji gena perifernih imunoloških stanica.

Studije pokazuju da se periferne limfohematopoetske stanice oporavljaju otprilike tri tjedna nakon transplantacije koštane srži. Stoga su istraživači pretpostavili da će anti-Alzheimerovi učinci biti vidljivi nakon tri tjedna te su proveli testove ponašanja poput Y-labirinta i testova otvorenog polja kako bi procijenili funkciju mozga.

PBMC-i su analizirani kako bi se procijenio učinak stare i mlade koštane srži na sastav imunoloških stanica u miševa. Određeni su udjeli B stanica, T pomoćničkih stanica, citotoksičnih T stanica, monocita, makrofaga, dendritičnih stanica, neutrofila, bazofila i prirodnih stanica ubojica.

Osim toga, provedeni su testovi poput fagocitoze amiloida β i fagocitoze staničnih ostataka kako bi se procijenila funkcija monocita. Presjeci mozga eutanaziranih miševa obojeni su za imunokemijsku analizu i imunohistokemijske testove. Presjeci mozga obojeni su na amiloidne β plakove i neurodegeneraciju na temelju neuronske apoptoze te gubitka i degeneracije neurita.

Presjeci mozga također su korišteni za analizu volumena mozga i Western blot za amiloid β i ukupni amiloidni prekursorski protein. Upalni čimbenici poput interleukina-10, interferona-γ i faktora tumorske nekroze-α procijenjeni su enzimskim imunološkim testom.

Ukupna ribonukleinska kiselina (RNA) ekstrahirana iz monocita korištena je za kvantitativnu lančanu reakciju polimeraze s reverznom transkripcijom (qRT-PCR), dok su mikroglija korištene za sekvenciranje RNA u masi. Dodatno, plazma proteom je procijenjen pomoću tekućinske kromatografije i tandemske masene spektrometrije.

Podaci sekvenciranja RNA pojedinačnih stanica analizirani su za identifikaciju tipa stanice i diferencijalnu ekspresiju gena, analizu regulatorne mreže transkripcijskih faktora, procjenu stanične komunikacije i obogaćivanje transkripcijskog puta.

Studija je otkrila da transplantacija koštane srži kod mladih značajno smanjuje neurodegeneraciju, opterećenje amiloidnim plakom i neuroupale te poboljšava poremećaje u ponašanju uočene kod starijih mišjih modela Alzheimerove bolesti. Povećani klirens β amiloida također je doprinio poboljšanju cerebralne amiloidoze.

Podaci sekvenciranja RNA pojedinačnih stanica pokazali su da je ekspresija različitih gena povezanih s Alzheimerovom bolešću i starenjem obnovljena u različitim tipovima imunoloških stanica nakon transplantacije koštane srži u mladoj dobi. Štoviše, razine sekretornih proteina povezanih sa starenjem u cirkulaciji bile su niže nakon transplantacije koštane srži.

Istraživači su otkrili da među različito eksprimiranim genima povezanim sa starenjem, geni rizika za Alzheimerovu bolest pokazuju najveću ekspresiju u monocitima. Budući da cirkulirajući monociti mogu ukloniti amiloid β, oštećenje fagocitoze amiloida β monocitima povezano sa starenjem može ubrzati stvaranje plaka. Stoga, pomlađivanje monocita zajedno s drugim imunološkim stanicama putem transplantacije mlade koštane srži predstavlja obećavajuću terapijsku strategiju.

Zaključno, rezultati studije podupiru učinkovitost transplantacije mlade koštane srži u pomlađivanju starih imunoloških stanica, što je rezultiralo smanjenom neurodegeneracijom u mišjem modelu Alzheimerove bolesti. Poboljšana funkcija monocita rezultirala je povećanim klirensom β amiloida i smanjenom neuroupalnom bolešću.

Poremećaji u ponašanju uočeni kod mišjeg modela Alzheimerove bolesti u starijih osoba također su se poboljšali nakon transplantacije koštane srži kod mladih miševa. Uzeti zajedno, ovi rezultati upućuju na to da je transplantacija koštane srži kod mladih miševa obećavajuća strategija za liječenje Alzheimerove bolesti.