Mlade transplantacije koštane srži mogu poništiti simptome Alzheimerove bolesti

U nedavnoj studiji objavljenoj u Science Advances, tim kineskih istraživača upotrijebio je modele miševa za proučavanje mogućnosti pomlađivanja imunološkog sustava transplantacijom koštane srži kod mladih miševa usporiti starenje imunološkog sustava i potencijalno koristiti ovo kao terapijsku strategiju protiv Alzheimerove bolesti.

Sve više istraživanja ukazuje na ulogu disfunkcije imunološkog sustava u patogenezi Alzheimerove bolesti. Uočeno je da je oko 50% gena povezanih s Alzheimerovom bolešću, kao što su BIN1 (kodira adaptorski protein 1), CD33 (kodira mijeloidni površinski antigen) i receptor izražen na mijeloidnim stanicama 2 (TREM2), uključeno u procese imunološkog sustava.

Opadanje funkcije imunološkog sustava povezano sa starenjem rezultira smanjenom proizvodnjom imunoloških stanica, smanjenom raznolikošću imunološkog repertoara i nakupljanjem disfunkcionalnih imunoloških stanica—fenomen poznat kao imunološko starenje. Smatra se da je imunološko starenje pokretač sustavnog starenja, uključujući starenje mozga, i povećava osjetljivost na degenerativne bolesti povezane sa starenjem kao što je Alzheimerova bolest. Stoga se može pretpostaviti da pomlađivanje imunoloških stanica može imati pozitivan učinak na usporavanje napredovanja Alzheimerove bolesti.

U ovoj studiji istraživači su koristili devetomjesečne transgene miševe s Alzheimerovom bolešću i transplantirali im koštanu srž iz mlađih (dvomjesečnih) miševa s Alzheimerovom bolešću. U kontrolnoj skupini miševima je transplantirana koštana srž sličnih devetomjesečnih miševa.

Istraživači su sugerirali da hematopoetske matične stanice, koje stvaraju periferne imunološke stanice, u koštanoj srži mladih miševa mogu pomladiti starenje imunoloških stanica i pružiti potencijalnu terapeutsku strategiju protiv Alzheimerove bolesti. Mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC) karakterizirane su kako bi se odredile promjene u ekspresiji gena stanica perifernog imunološkog sustava.

Studije pokazuju da se periferne limfohematopoetske stanice obnavljaju otprilike tri tjedna nakon transplantacije koštane srži. Stoga su istraživači pretpostavili da će se učinci protiv Alzheimerove bolesti pojaviti nakon tri tjedna, te su proveli bihevioralne testove poput Y-labirinta i testove otvorenog polja za procjenu funkcije mozga.

PBMC su analizirani kako bi se procijenili učinci stare i mlade koštane srži na sastav imunoloških stanica kod miševa. Određeni su udjeli B stanica, T pomoćnih stanica, citotoksičnih T stanica, monocita, makrofaga, dendritičnih stanica, neutrofila, bazofila i prirodnih stanica ubojica.

Osim toga, testovi kao što su fagocitoza amiloida β i fagocitoza staničnih ostataka provedeni su za procjenu funkcije monocita. Isječci mozga eutanaziranih miševa obojeni su za imunokemijsku analizu i imunohistokemijske testove. Sekcije mozga obojene su na amiloidne β plakove i neurodegeneraciju na temelju apoptoze neurona te gubitka i degeneracije neurita.

Odsječci mozga također su korišteni za analizu volumena mozga i Western blotting za otkrivanje amiloida β i kompletnog proteina prekursora amiloida. Upalni čimbenici kao što su interleukin-10, interferon-γ i faktor nekroze tumora-α procijenjeni su metodom enzimske imunoanalize.

Ukupna ribonukleinska kiselina (RNA) ekstrahirana iz monocita korištena je za kvantitativnu reverznu transkripciju-lančanu reakciju polimeraze (qRT-PCR), dok je mikroglija korištena za masovno sekvenciranje RNA. Uz to, proteom plazme je procijenjen pomoću tekućinske kromatografije-tandem masene spektrometrije.

Analizirani su podaci sekvenciranja RNA na razini jedne stanice kako bi se identificirali tipovi stanica i diferencijalna ekspresija gena, analiza regulatorne mreže transkripcijskih faktora, procjena stanične komunikacije i obogaćivanje puta.

Studija je otkrila da je transplantacija mlade koštane srži značajno smanjila neurodegeneraciju, opterećenje amiloidnim plakovima i neuroinflamaciju, te poboljšala poremećaje u ponašanju uočene u starom mišjem modelu Alzheimerove bolesti. Povećani klirens amiloida β također je pridonio poboljšanju cerebralne amiloidoze.

Podaci sekvenciranja jednostanične RNA pokazali su da je ekspresija različitih gena povezanih s Alzheimerovom bolešću i starenjem obnovljena u različitim vrstama imunoloških stanica nakon transplantacije mlade koštane srži. Štoviše, razine sekretornih proteina u cirkulaciji povezane sa starenjem bile su niže nakon transplantacije koštane srži.

Istraživači su otkrili da među različito izraženim genima povezanim sa starenjem, geni rizika od Alzheimerove bolesti pokazuju najveću ekspresiju u monocitima. Budući da cirkulirajući monociti mogu očistiti amiloid β, oštećenje fagocitoze amiloida β od strane monocita može ubrzati stvaranje plaka. Stoga pomlađivanje monocita zajedno s drugim imunološkim stanicama putem transplantacije mlade koštane srži predstavlja obećavajuću terapijsku strategiju.

U zaključku, rezultati studije podržavaju učinkovitost transplantacije mlade koštane srži za pomlađivanje starih imunoloških stanica, što je rezultiralo smanjenom neurodegeneracijom u mišjem modelu Alzheimerove bolesti. Poboljšana funkcija monocita rezultirala je povećanim klirensom amiloida β i smanjenom neuroinflamacijom.

Poremećaji u ponašanju uočeni u modelu Alzheimerove bolesti kod starijih miševa također su se poboljšali nakon transplantacije koštane srži mladih miševa. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da je transplantacija mlade koštane srži obećavajuća strategija za liječenje Alzheimerove bolesti.