Molekula iz crijevnih bakterija popravlja jetru i crijeva – i nudi nadu za masnu bolest jetre

Znanstvenici sa Sveučilišta Kalifornija u Davisu pronašli su „prirodnu“ molekulu koju proizvode neki laktobacili u crijevima - 10-hidroksi-cis-12-oktadecensku kiselinu (10-HSA). U eksperimentima na miševima, ona je istovremeno obnovila jetru i popravila „propusnu“ crijevnu stijenku nakon toksičnog napada aflatoksinom, klasičnim modelom oštećenja duž osi „crijeva-jetra“. Ključ učinka je aktivacija regulatora metabolizma lipida PPARα, koji je često „isključen“ kod kroničnih bolesti jetre. Rad je objavljen u mBio 12. kolovoza 2025.

Pozadina

• Zašto uopće promatrati os crijeva i jetre? Jetra prima krv izravno iz crijeva putem portalne vene, zajedno s mikrobnim molekulama i metabolitima, od kratkolančanih masnih kiselina do žučnih kiselina i lipopolisaharida. Poremećaj crijevne barijere i disbioza povećavaju upalu i metabolički stres u jetri, što je povezano s NAFLD-om i drugim kroničnim bolestima jetre. Ovo je dugo utvrđeni koncept osi crijeva i jetre.
• Gdje se nalazi PPARα? Nuklearni receptor PPARα glavni je „prekidač“ za oksidaciju masnih kiselina u jetri; njegova aktivacija poboljšava metabolizam lipida, smanjuje lipotoksičnost i upalu. Agonisti PPARα (fibrati) već se razmatraju kao opcija kod MASLD-a; postoji sve veći interes za strategije koje fiziološkije „uključuju“ PPARα.
• Aflatoksin kao stvarni i eksperimentalni problem. Aflatoksin B1 je toksin plijesni ( Aspergillus ) koji može oštetiti jetru i istovremeno "protresti" crijevnu barijeru (oksidativni stres, upala), što uzrokuje povećanje protoka upalnih signala u jetru. Stoga se često koristi za modeliranje kvarova duž osi "crijeva-jetra".
• Mikrobne kiseline serije HYA/10-HSA — odakle potječu. Brojni Lactobacillus mogu pretvoriti linolnu kiselinu u 10-hidroksi-cis-12-oktadecensku kiselinu (sinonimi u literaturi: HYA/10-HSA) i srodne spojeve (KetoA, KetoC itd.). Još 2013. – 2014. godine pokazano je da se ti metaboliti zapravo formiraju u crijevima i da su sposobni ojačati crijevnu epitelnu barijeru u modelima upale. To jest, već su imali „biološki ugled“ prije trenutnog rada.
• Od "probiotika" do točkastih metabolita. Područje se udaljava od grubih intervencija (bakterijskih koktela) prema ciljanim mikrobnim metabolitima s jasnom metom (ponekad nazvanim "postbiotici", iako se prema konsenzusu ISAPP-a čisti metaboliti formalno ne smatraju postbioticima). Ideja je dati efektorsku molekulu s predvidljivom farmakologijom i bez rizika od prenaseljenosti crijeva nepotrebnim sojevima.
• Što točno dodaje ovaj rad? Autori su pokazali da jedna mikrobna molekula, 10-HSA, može istovremeno: (i) popraviti crijevnu barijeru i (ii) obnoviti metabolizam lipida u jetri putem PPARα kod miševa nakon toksičnosti aflatoksinom. Time su „spojili“ dva kraja crijevno-jetrene osi u jednoj intervenciji i identificirali kandidatsku klasu „mikrobnih lijekova“ za NAFLD.
• Zašto se to čini biološki uvjerljivim. Veza „crijevna barijera ↔ protok upalnih okidača ↔ metabolizam jetre“ podupiru se pregledima, a PPARα logički objašnjava promjene u profilu žučnih kiselina i energetskom metabolizmu jetre. U tom kontekstu, 10-HSA nije slučajni „vitamin“, već veza u poznatoj regulatornoj mreži.

Što su učinili?

Tim je modelirao metabolički povezane poremećaje masne jetre/nafld (MASLD/NAFLD) kod miševa koristeći aflatoksin B1, toksin plijesni koji oštećuje jetru i pogoršava upalu i propuštanje crijevne barijere. Zatim su životinjama dali 10-HSA, metabolit koji prirodno proizvodi Lactobacillus kao odgovor na upalu. Rezultati su bili reverzibilna poboljšanja u dva organa: obnovljeni su čvrsti spojevi u crijevnom epitelu, normalizirani su energetski metabolizam i putovi detoksikacije u jetri, a profili žučnih kiselina (uključujući kolesterol i deoksiholat) pomaknuti su prema „zdravom“ profilu.

Kako ovo radi

10-HSA aktivira PPARα protein "prekidač", koji je odgovoran za sagorijevanje masti i fino podešavanje metabolizma lipida u jetri. Kada se PPARα "probudi", upala se smiruje, fibrotička signalizacija (poput TGF-β osi) se smanjuje, a stanice se bolje nose s toksičnim opterećenjem. Istodobno, crijevna barijera se jača, što smanjuje protok toksina i bakterijskih molekula u krv - i stoga smanjuje protok upalnih okidača u jetru. U biti, jedna molekula "popravlja" crijevno-jetrenu os s oba kraja odjednom.

Zašto je ovo važno?

• Razmjeri problema. MASLD/NAFLD jedna je od najčešćih kroničnih bolesti jetre u svijetu; pristupačni, sigurni i ciljani tretmani su rijetki. Terapije koje istovremeno djeluju na jetru i crijeva su oskudne - karika koja je često prekinuta u bolesti.
• Podrijetlo je važno. 10-HSA je prirodni produkt mikrobiote i nije pokazao citotoksičnost u predkliničkim ispitivanjima. Ideja „ciljane“ mikrobne metaboličke terapije mogla bi postati alternativa grubim intervencijama u mikrobiotu s cjelovitim probiotičkim koktelima.
• Aflatoksin je stvarna prijetnja. U regijama s rizikom od kontaminacije hrane (kikiriki, kukuruz itd.), aflatoksin ostaje važan faktor oštećenja jetre. Ako se 10-HSA pokaže učinkovitim kod ljudi, mogao bi se koristiti kao preventivni dodatak prehrani za rizične skupine.

Što su točno vidjeli kod miševa?

• Crijeva: obnova epitelne barijere i normalizacija lokalnog imunološkog odgovora.
• Jetra: Poboljšan energetski metabolizam, pojačane funkcije detoksikacije, žučne kiseline pomaknute u „zdrav“ raspon.
• Sistemski učinak: Djelovanje 10-HSA u skladu je s aktivacijom PPARα, ključnog regulatora metabolizma lipida, koji je često potisnut kod kroničnih bolesti jetre.

Što je sa sigurnošću?

Predklinički eksperimenti nisu otkrili toksičnost ili citotoksične učinke 10-HSA - osim toga, važno je da molekulu normalno proizvode „vlastite“ crijevne bakterije. To ne poništava temeljito testiranje na ljudima, ali prag ulaska čini se povoljnijim nego kod sintetičkih kandidata.

Što je sljedeće?

Autori pripremaju prijelaz na klinička ispitivanja, prvenstveno kod pacijenata s masnom bolešću jetre ili metaboličkim poremećajima. Posebno područje je prevencija u regijama s visokom izloženošću aflatoksinu. Konceptualno, rad se usmjerava prema novoj klasi lijekova: ne „probiotiku kao soju“, već verificiranom mikrobnom metabolitu s jasnom metom i predvidljivom farmakologijom.

Referenca

• 10-HSA je masna kiselina koju proizvode neke bakterije Lactobacillus i smatra se da djeluje kao „mikrobni lijek“ za crijevno-jetrenu os.
• PPARα je nuklearni receptor koji kontrolira oksidaciju masnih kiselina i metabolizam lipida u jetri; njegova aktivacija smanjuje lipotoksičnost i upalu.
• Aflatoksin B1 je toksin plijesni ( Aspergillus ), čest uzrok oštećenja jetre u zemljama s problemima skladištenja i kontrole hrane.

Izvor: članak u mBio (12. kolovoza 2025.) i materijali za medije UC Davis/EurekAlert i Technology Networks koji sažimaju ključne nalaze studije ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).