Nove publikacije
Mutacija gena ARID1A čini tumore osjetljivima na imunoterapiju
Posljednji pregledao: 02.07.2025
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Imunoterapija je posljednjih godina revolucionirala liječenje raka. Umjesto izravnog ciljanja tumora, imunoterapija usmjerava imunološki sustav pacijenata da učinkovitije napada tumore. To je posebno učinkovito kod nekih teško liječivih vrsta raka. Međutim, manje od polovice svih pacijenata oboljelih od raka reagira na trenutne imunoterapije, što stvara hitnu potrebu za identificiranjem biomarkera koji mogu predvidjeti koji će pacijenti najvjerojatnije imati koristi od liječenja.
Nedavno su znanstvenici primijetili da pacijenti čiji tumori imaju mutaciju u genu ARID1A imaju veću vjerojatnost pozitivnog reagiranja na blokadu imunoloških kontrolnih točaka, vrstu imunoterapije koja djeluje tako da održava imunološke stanice koje se bore protiv raka aktivnima.
Budući da je mutacija gena ARID1A prisutna u mnogim vrstama raka, uključujući rak endometrija, jajnika, kolorektuma, želuca, jetre i gušterače, istraživači Instituta Salk pitali su se kako bi to moglo doprinijeti osjetljivosti liječenja i kako kliničari mogu koristiti te informacije za personalizaciju liječenja raka za svakog pacijenta.
Njihova nova studija, objavljena u časopisu Cell, pokazuje da mutacija ARID1A čini tumore osjetljivima na imunoterapiju regrutiranjem imunoloških stanica koje se bore protiv raka na tumor putem antivirusnog imunološkog odgovora.
Istraživači sugeriraju da bi se ova mutacija i antivirusni imunološki odgovor mogli koristiti kao biomarker za bolji odabir pacijenata za specifične imunoterapije, poput blokade imunoloških kontrolnih točaka. Ovi nalazi također potiču razvoj lijekova koji ciljaju ARID1A i srodne proteine kako bi drugi tumori bili osjetljiviji na imunoterapiju.
„Ovo bi doista moglo promijeniti ishod liječenja raka za pacijente“, rekla je izvanredna profesorica Diana Hargreaves, viša autorica studije. „Pacijenti s mutacijom ARID1A već imaju imunološki odgovor, tako da sve što trebamo učiniti jest pojačati taj odgovor blokadom imunoloških kontrolnih točaka kako bismo im pomogli uništiti tumore iznutra.“
Iako je bilo poznato da ljudi s mutacijama ARID1A dobro reagiraju na blokadu imunoloških kontrolnih točaka, točna veza između njih ostala je nejasna. Kako bi rasvijetlili mehanizam, znanstvenici s Instituta Salk koristili su mišje modele melanoma i kolorektalnog karcinoma s mutacijom ARID1A i funkcionalnim ARID1A.
Izvor: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
Tim je uočio snažan imunološki odgovor u svim modelima s mutacijom ARID1A, ali ne i u onima gdje je ARID1A bio funkcionalan, što podupire ideju da mutacija ARID1A doista potiče ovaj odgovor. Ali kako to funkcionira na molekularnoj razini?
„Otkrili smo da ARID1A igra važnu ulogu u jezgri održavanjem pravilne organizacije DNK“, kaže Matthew Maxwell, prvi autor studije i diplomski student u laboratoriju Hargreaves. „Bez funkcionalnog ARID1A, slobodna DNK može se izrezati i osloboditi u citosol, aktivirajući poželjan antivirusni imunološki odgovor koji se može pojačati blokadom imunoloških kontrolnih točaka.“
Gen ARID1A kodira protein koji pomaže u regulaciji oblika naše DNK i održavanju stabilnosti genoma. Kada ARID1A mutira, pokreće lanac događaja sličan Rube Goldbergu u stanicama raka.
Prvo, nedostatak funkcionalnog ARID1A rezultira oslobađanjem DNA u citosol. Citosolna DNA zatim aktivira antivirusni alarmni sustav, cGAS-STING put, jer su naše stanice prilagođene označavanju bilo koje DNA u citosolu kao strane kako bi se zaštitile od virusnih infekcija. U konačnici, cGAS-STING put angažira imunološki sustav da regrutira T stanice za tumor i aktivira ih u specijalizirane T stanice ubojice raka.
U svakom koraku, ovisno o prethodnom, ovaj lanac događaja - mutacija ARID1A, bijeg DNK, alarm cGAS-STING, regrutiranje T-stanica - dovodi do povećanja broja T-stanica koje se bore protiv raka u tumoru. Blokada imunoloških kontrolnih točaka tada se može koristiti kako bi se osiguralo da te T-stanice ostanu aktivirane, povećavajući njihovu sposobnost da pobijede rak.
„Naši nalazi pružaju novi molekularni mehanizam kojim mutacija ARID1A može doprinijeti antitumorskom imunološkom odgovoru“, kaže Hargreaves. „Ono što je uzbudljivo kod ovih otkrića je njihov translacijski potencijal. Mutacije ARID1A možemo koristiti za odabir pacijenata za blokadu imunoloških kontrolnih točaka, a sada vidimo mehanizam kojim se lijekovi koji inhibiraju ARID1A ili njegov proteinski kompleks mogu koristiti za daljnje poboljšanje imunoterapije kod drugih pacijenata.“
Opisujući mehanizam kojim je blokada imunoloških kontrolnih točaka učinkovitija kod karcinoma s mutacijom ARID1A, istraživači pružaju kliničarima obrazloženje za davanje prioriteta ovoj imunoterapiji za pacijente s mutacijom ARID1A. Ovi nalazi važan su korak prema personalizaciji liječenja raka i inspiriraju razvoj novih terapija koje ciljaju ARID1A i njegov proteinski kompleks.
Tim Salk Instituta se u budućnosti nada da će njihovi nalazi poboljšati ishode liječenja pacijenata s različitim vrstama raka povezanim s mutacijama ARID1A te namjerava istražiti ovaj klinički prijevod u suradnji sa Sveučilištem Kalifornija u San Diegu.