Poboljšanje mitohondrija poništava nakupljanje proteina kod starenja i Alzheimerove bolesti

Odavno je poznato da je obilježje Alzheimerove bolesti i većine drugih neurodegenerativnih bolesti stvaranje netopljivih proteinskih agregata u mozgu. Čak i tijekom normalnog starenja bez bolesti, netopljivi proteini se nakupljaju.

Do danas, pristupi liječenju Alzheimerove bolesti nisu se bavili doprinosom netopljivosti proteina kao općeg fenomena, već su se usredotočili na jedan ili dva netopljiva proteina. Nedavno su istraživači s Buck Instituta dovršili sustavnu studiju na crvima koja prikazuje složenu sliku odnosa između netopljivih proteina u neurodegenerativnim bolestima i starenju. Osim toga, rad je pokazao intervenciju koja može preokrenuti toksične učinke agregata poboljšanjem zdravlja mitohondrija.

„Naši nalazi upućuju na to da ciljanje netopljivih proteina može pružiti strategiju za sprječavanje i liječenje raznih bolesti povezanih sa starenjem“, rekao je Edward Anderton, doktor znanosti, postdoktorand u laboratoriju Gordona Lithgowa i jedan od prvih autora studije objavljene u časopisu GeroScience.

„Naša studija pokazuje kako održavanje zdravih mitohondrija može suzbiti agregaciju proteina povezanu sa starenjem i Alzheimerovom bolešću“, rekao je dr. Manish Chamoli, postdoktorand u laboratoriju Gordona Lithgowa i Julie Andersen, te jedan od prvih autora studije. „Poboljšanjem zdravlja mitohondrija možemo potencijalno usporiti ili poništiti te štetne učinke, nudeći nove načine liječenja starenja i bolesti povezanih sa starenjem.“

Rezultati podupiru gerontološku hipotezu

Snažna veza između netopljivih proteina koji doprinose normalnom starenju i bolesti također podupire širu sliku o tome kako se starenje i povezane bolesti događaju.

„Tvrdimo da ovaj rad doista podupire gerontologiju i hipotezu da postoji zajednički put do Alzheimerove bolesti i samog starenja. Starenje uzrokuje bolest, ali čimbenici koji dovode do bolesti javljaju se vrlo rano“, rekao je Gordon Lithgow, doktor znanosti, profesor na Bucku, potpredsjednik za akademske poslove i glavni autor studije.

Činjenica da je tim pronašao jezgru netopljivog proteoma obogaćenog brojnim proteinima koji prije nisu bili razmatrani stvara nove ciljeve za istraživanje, rekao je Lithgow. „U nekim aspektima, to postavlja pitanje trebamo li proučavati kako Alzheimerova bolest izgleda kod vrlo mladih ljudi“, rekao je.

Iznad amiloida i tau proteina

Većina dosadašnjih istraživanja Alzheimerove bolesti usredotočila se na nakupljanje dvaju proteina: beta-amiloida i tau-amiloida. No, ovi netopljivi agregati zapravo sadrže tisuće drugih proteina, rekao je Anderton, a njihova uloga u Alzheimerovoj bolesti nije bila poznata. Osim toga, njegov laboratorij i drugi su primijetili da se netopljivi proteini također nakupljaju tijekom normalnog procesa starenja bez bolesti. Ovi netopljivi proteini starijih životinja, kada se pomiješaju s beta-amiloidom u epruveti, ubrzavaju agregaciju amiloida.

Tim se zapitao kakva je veza između nakupljanja Alzheimerovih agregata i starenja bez bolesti. Fokusirajući se na beta amiloid, koristili su soj mikroskopskog crva Caenorhabditis elegans, koji se dugo koristi u istraživanju starenja, a koji je genetski modificiran za proizvodnju ljudskog amiloidnog proteina.

Anderton je rekao da tim sumnja da bi beta amiloid mogao uzrokovati određeni stupanj netopljivosti u drugim proteinima. "Otkrili smo da beta amiloid uzrokuje ogromnu netopljivost, čak i kod vrlo mladih životinja", rekao je Anderton. Otkrili su da postoji podskupina proteina koja se čini vrlo osjetljivom na netopljivost, bilo zbog dodavanja beta amiloida ili tijekom normalnog procesa starenja. Ovu ranjivu podskupinu nazvali su "jezgreni netopljivi proteom".

Tim je također pokazao da je jezgra netopljivog proteoma ispunjena proteinima koji su već povezani s raznim neurodegenerativnim bolestima osim Alzheimerove, uključujući Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest i prionske bolesti.

„Naša studija pokazuje da amiloid može djelovati kao pokretač ove normalne agregacije povezane sa starenjem“, rekao je Anderton. „Sada imamo jasne dokaze, mislim prvi put, da i amiloid i starenje utječu na iste proteine na slične načine. Vrlo je moguće da je to začarani krug u kojem starenje uzrokuje netopljivost, a amiloid beta također uzrokuje netopljivost, i oni se samo međusobno pojačavaju.“

Amiloidni protein je vrlo toksičan za crve, a tim je želio pronaći način da preokrene tu toksičnost. „Budući da stotine mitohondrijskih proteina postaju netopljivi i tijekom starenja i nakon ekspresije beta amiloida, mislili smo da ako možemo poboljšati kvalitetu mitohondrijskih proteina spojem, onda bismo možda mogli preokrenuti neke od negativnih učinaka beta amiloida“, rekao je Anderton. Upravo to su otkrili koristeći urolitin A, prirodni metabolit koji se proizvodi u crijevima kada jedemo maline, orahe i šipak, a za koji se zna da poboljšava mitohondrijsku funkciju: značajno je odgodio toksične učinke beta amiloida.

„Ono što je bilo jasno iz naših podataka bila je važnost mitohondrija“, rekao je Anderton. Jedna od zaključaka, rekli su autori, jest da je zdravlje mitohondrija ključno za cjelokupno zdravlje. „Mitohondriji imaju snažnu vezu sa starenjem. Imaju snažnu vezu s beta amiloidom“, rekao je. „Mislim da je naša studija jedna od rijetkih koja pokazuje da netopljivost i agregacija ovih proteina mogu biti veza između ta dva procesa.“

„Budući da su mitohondriji toliko važni za sve ovo, jedan od načina za prekid ciklusa propadanja jest zamjena oštećenih mitohondrija novima“, rekao je Lithgow. „A kako to učiniti? Vježbanjem i zdravom prehranom.“