Pretilost i gušterača: od upale do raka - i može li gubitak težine preokrenuti putanju

Novi pregled u časopisu Nutrients objedinjuje ono što se često razmatra izolirano: kako višak tjelesne masti - posebno visceralna masnoća i masnoća unutar same gušterače - povećava rizik od akutnog i kroničnog pankreatitisa i ubrzava put do raka gušterače. Autori su obradili mehaniku procesa - od lipotoksičnosti i imunološke neravnoteže do adipokina i inzulinske rezistencije - i dodali praktični sloj: što gubitak težine, lijekovi na bazi inkretina (GLP-1, dvostruki GIP/GLP-1 agonisti), endoskopske tehnike i barijatrijska kirurgija čine za prevenciju i tijek „bolesti gušterače“. Zaključak je kratak: pretilost je višestruki faktor rizika za gušteraču, a pravilan gubitak težine može pomaknuti putanju bolesti u sigurnijem smjeru.

Pozadina

Pretilost je posljednjih desetljeća postala jedan od glavnih „pokretača“ bolesti gušterače. Ne radi se samo o brojci na vagi: visceralna masnoća i ektopične masne naslage u samoj gušterači (intrapankreatična masnoća, IPF) posebno su opasne. Takva masna infiltracija mijenja lokalnu biokemiju, povećava upalu i čini tkivo osjetljivim i na akutna oštećenja (pankreatitis) i na dugoročne onkogene promjene.

• Pretilost povećava rizik od akutnog pankreatitisa (AP) i čini njegov tijek težim: više nekroze, zatajenja organa i komplikacija.
• Kod kroničnog pankreatitisa (KP), metabolički poremećaji, IPF i inzulinska rezistencija ubrzavaju fibrozu i oštećuju egzokrinu/endokrinu funkciju.
• Za rak gušterače, pretilost je neovisan faktor rizika za raniji početak: kronična upala, adipokini i inzulinski signali stvaraju „tlo“ za tumor.

U akutnim scenarijima, hipertrigliceridemija i kolelitijaza, koje su češće kod prekomjerne težine, igraju ključnu ulogu. Tijekom napadaja, pankreasna lipaza razgrađuje trigliceride u žarištu upale, oslobađajući neesterificirane masne kiseline - one su toksične za acinarne stanice, remete mitohondrije i homeostazu kalcija, uzrokujući nekrozu i sistemski upalni odgovor. Dodatno gorivo su masne "uključke" unutar same žlijezde (IPF): dostupne su za lokalnu lipolizu i podržavaju vatru upale.

• Čimbenici kojima pretilost "potiče" oštećenje gušterače:

1. Lipotoksičnost (masne kiseline, ceramidi) → stanični stres i nekroza.
2. Sistemska upala (IL-6, TNF-α) i aktivacija NF-κB.
3. Inzulinska rezistencija/DM2 → hiperinzulinemija, IGF signali.
4. Adipokini (↑leptin, ↓adiponektin) s profibrotičkim/proliferativnim učinkom.
5. Promjene u mikrobioti i njezinim metabolitima koje utječu na imunološki okoliš.

U onkologiji gušterače, isti ligament djeluje „na veliku udaljenost“. Disfunkcionalno masno tkivo ponaša se poput endokrinog organa: kronična upala, PI3K/AKT/mTOR i JAK/STAT signali, preoblikovanje strome pogoršavaju osjetljivost tumora na kemoterapiju. Epidemiološki, visoki BMI i debljanje povezani su s većim rizikom i lošijim preživljavanjem.

Gubitak težine logično se smatra višekanalnom preventivnom i terapijskom strategijom za gušteraču: smanjuje visceralnu i intraorgansku masnoću, poboljšava osjetljivost na inzulin i smanjuje stupanj sistemske upale. Alati - od načina života do farmakoterapije, endoskopskih tehnika i barijatrijske kirurgije - razlikuju se po snazi i rizicima, ali cilj je isti: „ohladiti“ upalnu pozadinu i ukloniti metabolički pritisak na žlijezdu.

• Praktični naglasci koji čine kontekst pregleda:
  • GLP-1 agonisti i dvostruki GIP/GLP-1 agonisti (tirzepatid) pružaju značajan gubitak težine i metaboličke koristi; velika randomizirana kontrolirana ispitivanja i metaboličke analize ne potvrđuju povećan rizik od klinički značajnog AP/raka gušterače, iako je oprez i praćenje i dalje potrebno.
  • Endoskopska rješenja (baloni, duodenalne obloge) su metabolički učinkovita; opisani su slučajevi pankreatitisa s nekim uređajima - odabir i promatranje su važni.
  • Barijatrijska kirurgija je najmoćnija i najodrživija metoda s dugoročnim smanjenjem rizika od raka; porast bolesti žučnih kamenaca moguć je u prvim mjesecima → profilaksa ursodeoksikolnom kiselinom ima smisla.
  • Kod KP, nedostaci hranjivih tvari i osteopenija/osteoporoza su česti: uz gubitak težine, potrebna je kompetentna nutritivna potpora i PZE (enzimi).

Tehnološki, područje brzo napreduje u neinvazivnoj procjeni pankreasne masti i fibroze (MRI protokoli, PDFF, multicentrični standardi), a genetske i Mendelove analize sve više ukazuju na uzročnu ulogu pankreasne masti. No, glavni praktični zaključak već je jasan: pretilost "udara" gušteraču s nekoliko fronti odjednom i stoga sve valjane strategije za održivi gubitak težine nisu kozmetika, već prevencija pankreatitisa i potencijalnih rizika od raka.

Što je novo i važno u ovoj recenziji

• Pretilost povećava rizik i pogoršava tijek akutnog pankreatitisa (AP) - ne samo kroz "klasične" žučne kamence i hipertrigliceridemiju, već i zbog intrapankreatične masti, koja služi kao gorivo za upalu. Sklonost teškim oblicima, komplikacijama i zatajenju organa veća je s visokim indeksom tjelesne mase (ITM) i opsegom struka.
• Kod kroničnog pankreatitisa (KP), uloga pretilosti je dvosmislena: masnoća gušterače i metabolički poremećaji povezani su s progresijom, ali u nekim opažanjima susreće se i „paradoks pretilosti“ (pozadinska fibroza ponekad je bila povezana s manje teškim epizodama „akutne-na-kroničnu“). Potrebne su pažljive studije uzroka i posljedica.
• Kod raka gušterače (PC), pretilost je akcelerator karcinogeneze: kronična upala, neravnoteža adipokina, osi NF-κB i PI3K/AKT/mTOR, te vjerojatno mikrobiota, tvore „tlo“ za tumor; kod već bolesnih, prekomjerna težina često pogoršava prognozu.
• Gubitak težine djeluje na više načina. Smanjenje visceralne i organske masnoće, poboljšanje osjetljivosti na inzulin i smanjenje sistemske upale zajednički su argumenti za dobrobit gušterače; raspon alata kreće se od načina života do farmakoloških, endoskopskih i kirurških intervencija.

Kako pretilost 'utire put' pankreatitisu

• Kamenci i žuč. Pretilost povećava litogenost žuči i hipomotilitet mjehura - povećava se rizik od bilijarnog OP-a.
• Hipertrigliceridemija. Tijekom napadaja, lipaza razgrađuje TG uz oslobađanje neesterificiranih masnih kiselina - one oštećuju acinarne stanice, remete mitohondrije i homeostazu kalcija te povećavaju nekrozu.
• Inzulinska rezistencija i dijabetes tipa 2. Oksidativni stres i proinflamatorne kaskade dolijevaju ulje na vatru; za neke terapije se dugo sumnjalo da su povezane s OP (vidi dolje), ali velika randomizirana kontrolirana ispitivanja nisu potvrdila te zabrinutosti.
• Intrapankreatična masnoća (IPF). Masne "uključke" unutar žlijezde - spremna podloga za lipolizu i lokalnu upalu, povezane su i s rizikom i s težinom AP.

Slika je složenija kod KP-a. S jedne strane, pretilost i „masni pankreas“ povezani su s fibrozom i metaboličkim poremećajima; s druge strane, postoje podaci gdje izražena fibroza „štiti“ od najtežih pogoršanja akutne upale na pozadini KP-a. Istodobno, pacijenti s KP-om obično imaju nedostatke vitamina topivih u mastima i smanjenu koštanu masu - nutritivna potpora ostaje temelj liječenja. Pregled također primjećuje napredak u MRI metrikama za neinvazivnu procjenu fibroze (na primjer, multicentrični protokoli kao što je MINIMAP), pa čak i genetske/Mendelove tragove u prilog uzročnoj ulozi masti u žlijezdi.

Pretilost i rak gušterače: Mehanizmi i činjenice

• Epidemiologija. Meta-analize i konzorciji (PanScan, itd.) dosljedno pokazuju da što je veći BMI, to je veći rizik od MS; debljanje povezano je s ranijim početkom i lošijim preživljavanjem.
• Biologija. Disfunkcionalno masno tkivo funkcionira kao endokrini organ: proinflamatorni citokini, leptin/adiponektin, signali inzulina/IGF-a aktiviraju tumorske puteve i preoblikuju stromalnu "ljusku", pogoršavajući odgovor na kemoterapiju.
• Mikrobiota. Sve je više dokaza o ulozi crijevne flore u karcinogenezi gušterače - od metabolita do imunoloških "tunera".

Što daje mršavljenje - alati i njihov "gušteračni profil"

• Inkretini (GLP-1 agonisti).
  • Značajno smanjuju tjelesnu težinu, poboljšavaju kontrolu glikemije i srčani rizik.
  • Strah od OP/raka nije potvrđen u velikim RCT-ima i meta-analizama (LEADER, SUSTAIN-6, itd.); regulatori (EMA/FDA) ne vide dokazanu uzročno-posljedičnu vezu.
  • U modelima raka postoje naznake antiproliferativnih učinaka (inhibicija NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, povećana kemosenzitivnost), ali to nije dokazano u klinici.
  • Kontraindikacije kod osoba s MEN2/familiarnim medularnim rakom štitnjače ostaju.
• Dvostruki GIP/GLP-1 agonisti (tirzepatid).
  • Rekordni gubitak težine u programima SURMOUNT/SURPASS.
  • Prema sažetim podacima RCT-ova - nema povećanja rizika od klinički potvrđenog OP; povoljna dinamika inzulinske rezistencije i hormona, potencijalno važna za "gušteračinu" biologiju.
  • Dugoročno promatranje se nastavlja.
• Endoskopske metode.
  • Gastrični baloni (IGB) - opcija za one kojima nije indicirana/ne treba operacija: omogućuju kratkoročni/srednjoročni gubitak težine i metabolički dobitak.
  • Duodenojejunalni liner (DJBL) je metabolički učinkovit, ali opisani su slučajevi pankreatitisa (migracija uređaja, kompresija područja ampule). Potreban je oprez.
• Barijatrijska/metabolička kirurgija.
  • Najmoćniji i najodrživiji alat za mršavljenje sa sistemskim koristima.
  • U prvim godinama nakon operacije, rizici od stvaranja kamenaca i pankreatitisa lagano se povećavaju na pozadini brzog gubitka težine - prevencija ursodeoksikolnom kiselinom pomaže.
  • Opservacijski podaci i meta-analize ukazuju na smanjeni rizik od raka, uključujući rak gušterače, kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji.

Zaključak: prekomjerna tjelesna težina utječe na gušteraču „s nekoliko fronti odjednom“ - mehanički (kamenci, viskoznost krvi kod hipertrigliceridemije), metabolički (inzulinska rezistencija, lipotoksičnost, IPF) i imunološki/endokrinološki (citokini, adipokini). Stoga, sve strategije koje uklanjaju visceralnu i intraorgansku masnoću i potiskuju upalu potencijalno mijenjaju ishode - od manje vjerojatnosti teškog AP do povoljnije onkopognoze.

Što to znači za kliniku i pojedinca?

• Probir faktora rizika. Kod pacijenata s pretilošću i/ili dijabetesom tipa 2, vrijedi aktivno tražiti i eliminirati „gušteračne“ okidače: bolest žučnih kamenaca, visoki trigliceridi, alkohol, lijekovi s poznatim signalima rizika.
• Gubitak težine kao terapijski cilj. Realistična ljestvica: način života → inkretini/dvostruki agonisti → endoskopska rješenja → operacija. Izbor na temelju rizika, komorbiditeta i motivacije.
• Nakon barijatrije - prevencija kamenaca. Brzi gubitak težine - razgovarati o UDCA i praćenju žučnog mjehura/simptoma.
• Nema lažne uzbune u vezi s GLP-1. Do danas, velike randomizirane kontrolirane studije (RCT) ne potvrđuju povećani rizik od pankreatitisa/raka gušterače s GLP-1; koristi (težina, glikemija, kardiovaskularni događaji) su potvrđene. Odluka je uvijek personalizirana.

Ograničenja

Ovo je narativni pregled: ne postoji kvantitativna meta-analiza niti formalna procjena rizika od pristranosti; neki zaključci temelje se na povezanostima i mehanističkim podacima. Politika i klinička praksa trebaju randomizirana kontrolirana ispitivanja/registre koji izravno testiraju mijenja li određeni gubitak težine rizik od prve epizode AP, mijenja li putanju KP i smanjuje li dugoročni rizik od raka gušterače.

Izvor: Souto M., Cúrdia Gonçalves T., Cotter J. Pretilost i bolesti gušterače: od upale do onkogeneze i utjecaj intervencija za mršavljenje. Nutrients, 14. srpnja 2025.; 17(14):2310. Otvoreni pristup. https://doi.org/10.3390/nu17142310