Proteomska analiza otkriva putanje starenja u 13 ljudskih organa

Međunarodni tim istraživača predvođen Kineskom akademijom znanosti stvorio je proteomski atlas ljudskog starenja temeljen na 13 organa, identificirajući tkivno specifične biološke satove, neusklađenost transkriptoma i proteoma te izlučene proteine koji mogu ubrzati sistemski pad.

Pozadina: Zašto je ovo važno?

Starenje organa ključni je čimbenik ranjivosti na kronične bolesti. Prije je fokus bio na proteinima plazme i metilaciji DNA, ali sustavno mapiranje starenja proteina u organima nije provedeno. Novi proteomski atlas popunjava tu prazninu.

Što su istraživači učinili

• U radu "Sveobuhvatni profili ljudskog proteoma tijekom 50-godišnjeg životnog vijeka otkrivaju putanje i potpise starenja" ( Cell journal), znanstvenici su proveli analizu proteoma više tkiva koja obuhvaća pet desetljeća odraslog života.
• Analizirani su uzorci 76 osoba u dobi od 14 do 68 godina: ukupno 516 uzoraka tkiva + plazma.
• Korišteno je profiliranje masenom spektrometrijom visoke preciznosti i paralelna transkriptomska analiza.

Ključni rezultati

Kvantitativni podaci:

• Mjereno je više od 12 700 proteina iz kardiovaskularnog, probavnog, imunološkog, endokrinog, dišnog, kožnog i mišićno-koštanog sustava.
• Nuklearni i mitohondrijski proteini bili su dominantni, posebno u tkivima s visokom metaboličkom aktivnošću.

Prekid veze između RNK i proteina:

• U svim organima, s godinama se opaža smanjenje korelacije između razine mRNA i proteina, posebno u slezeni, limfnim čvorovima i mišićima.
• Proteini odgovorni za sintezu, savijanje i iskorištavanje također su se smanjili: ribosomske podjedinice, šaperoni itd.

Proteinska trijada starenja:

• Otkriveno je nakupljanje amiloidnih proteina (SAA1, SAA2), imunoglobulina i faktora komplementa.
• Autori su opisali os amiloid-imunoglobulin-komplement koja potiče upalu i ukazuje na kolaps kontrole kvalitete proteina unutar stanica i njegovu vezu sa sistemskim problemima.

Biološki sat i starenje specifično za organe

• Za procjenu biološke starosti različitih tkiva (korištenjem elastične mrežne regresije) konstruiran je proteomski sat.
• Točnost prognoze: Spearmanovi koeficijenti od 0,74 do 0,95.
• TIMP3 (inhibitor metaloproteinaza) - uključen je u 9 modela specifičnih za organe.
• Najizraženije promjene su na aorti, posebno između 45. i 55. godine života.

Izlučeni proteini i međuorganske interakcije

• Identificirani su proteini koji ubrzavaju starenje na sistemskoj razini.
• CXCL12, kemokin povezan sa SASP-om (senescentnim sekretornim fenotipom), bio je pojačano izražen u 9 tkiva.
• Aorta, slezena i nadbubrežne žlijezde pojavile su se s godinama kao glavni izvori međuorganske komunikacije.

"Senohab" je izvor signala starenja:

• Identificirano je 24 para ligand-receptor u plazmi povezanih sa senescentnim stanicama.
• Aorta se naziva "senohub" - središnji čvor koji pokreće međuorgansko starenje.

Primjeri molekula inicijatora

• GAS6 (ligand TAM receptora):

• S godinama se nakuplja u plazmi i aorti.
• Uzrokuje starenje endotelnih i glatkih mišićnih stanica, upalu i poremećaj angiogeneze.
• Miševi kojima je ubrizgan GAS6 pokazali su vaskularnu upalu, smanjenu tjelesnu aktivnost i degeneraciju tkiva.

• GPNMB:

• Također je uzrokovao markere starenja, upalu te smanjenu migraciju stanica i sposobnost angiogeneze.
• Kod miševa je pogoršao motoričku funkciju i povećao upalu krvnih žila.

Dodatna zapažanja

• Opća epigenetska nestabilnost;
• Koordinirano smanjenje mitohondrijske funkcije;
• Remodeliranje proteinskih kompleksa;
• Rani signal starenja dolazi iz nadbubrežnih žlijezda.

Zaključak

Studija pokazuje da vaskularna tkiva djeluju kao senzori i odašiljači starenja, a izlučeni proteini (poput GAS6 i GPNMB) funkcioniraju kao molekularni agensi međuorganskog starenja.

Rezultirajući proteomski atlas starenja resurs je koji bi mogao dovesti do novih pristupa u dijagnostici biološke dobi, prevenciji i terapiji bolesti povezanih sa starenjem.