Protutumorsko cjepivo protiv 'razgradnje' KRAS-a: prvi ohrabrujući rezultati kod raka gušterače i debelog crijeva

Konačni rezultati faze 1 ispitivanja AMPLIFY-201 objavljeni su u časopisu Nature Medicine: „gotovo“ amfifilno cjepivo ELI-002 2P, usmjereno na KRAS mutacije (G12D i G12R) i izravno isporučeno u limfne čvorove putem transporta albumina, izazvalo je snažan i dugotrajan T-stanični odgovor u bolesnika s rakom gušterače i kolorektalnim rakom s minimalnom rezidualnom bolešću nakon lokalnog liječenja. Snaga imunološkog odgovora korelirala je s kliničkim ishodima: u bolesnika s „visokim“ T-odgovorom, medijan preživljavanja bez radiološkog relapsa i ukupno preživljavanje nisu dosegnuti, dok je u „niskim“ iznosio 3,02 mjeseca odnosno 15,98 mjeseci. Nisu identificirani novi sigurnosni signali.

Pozadina

• Velika nezadovoljena potreba. Nakon „radikalnog“ liječenja, rak gušterače (PDAC) se vrlo često vraća: u nekim serijama, ≈60–80% pacijenata doživi recidiv u prvih 1-2 godine. U mnogim slučajevima, relaps se može otkriti ctDNA-MRD ranije nego slikovnim metodama - ctDNA-pozitivan status dosljedno predviđa brzi recidiv bolesti i lošije preživljavanje.
• Zašto KRAS? Mutacije KRAS gena prisutne su u >85–90% PDAC-a i približno ~50% kolorektalnih karcinoma; kod PDAC podtipova, najčešći su G12D (~40–45%) i G12R (~10–17%). To znači da ciljanje imunološkog odgovora na ove „javne“ neoantigene potencijalno pokriva veliki udio pacijenata.
• Po čemu se cjepivo razlikuje od „KRAS tableta“? KRAS G12C inhibitori djeluju samo u rijetkom udjelu PDAC-a (~1–2%), a za G12D/G12R, kemijski inhibitori su još uvijek u ranoj fazi ispitivanja (npr. MRTX1133). Stoga se strategija cjepiva - stimuliranje T-stanica da prepoznaju najčešće KRAS varijante - čini praktičnom u PDAC/CRC.
• Prozor primjene je „minimalna rezidualna bolest “. Logika je da kada tumor više nije vidljiv, ali ctDNA/biomarkeri ukazuju na tragove bolesti, imunološkom sustavu je lakše „dobiti“ mikroskopske lezije. Zato je AMPLIFY-201 uključivao MRD+ pacijente nakon lokalnog liječenja.
• Dostava u limfne čvorove pomoću „albuminskog podizanja“. U ELI-002, KRAS peptidni antigeni (G12D/R) i adjuvant CpG-7909 postaju amfifilni: lipidni „repovi“ prianjaju uz albumin i „dostavljaju“ kompleks u limfne čvorove, gdje se formira snažniji T-odgovor nego u konvencionalnim peptidnim cjepivima. Ova platforma („albuminsko stopiranje“) validirana je predklinički i u ranim fazama.
• Zašto „gotova“, a ne personalizirana. Personalizirana mRNA cjepiva za PDAC već su pokazala imunogenost, ali zahtijevaju individualnu proizvodnju za svakog pacijenta i vrijeme. ELI-002 koristi gotove „javne“ KRAS epitope, pa je potencijalno lakše i brže proširiti ga - važan plus za adjuvantnu terapiju.
• Gdje je klinika sada? Faza 1 studije AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) u Nature Medicine pokazala je visok T-odgovor i njegovu povezanost s ishodima kod pacijenata s PDAC/CRC nakon lokalnog liječenja. Faza 1/2 studije AMPLIFY-7P (proširena verzija sa 7 peptida) je u tijeku s randomizacijom naspram promatranja.

Što je ovo cjepivo i kako djeluje?

ELI-002 2P su amfifilni peptidni antigeni za mutirani KRAS (G12D, G12R) + amfifilni adjuvant CpG-7909. Molekule imaju lipidne repove "ušivene" na sebe, koji se vežu za albumin i odnose kompleks dalje od mjesta injekcije do limfnih čvorova, gdje dendritične stanice hvataju antigen - tako se formira jači CD4⁺/CD8⁺ odgovor nego kod konvencionalnih peptidnih cjepiva. KRAS je prikladna meta: mutacije pokretača javljaju se u ≈93% PDAC-a i ≈50% CRC-a, prepoznaju ih mnogi HLA aleli i rijetko se "gube" tijekom evolucije tumora.

Dizajn AMPLIFY-201

U studiju je uključeno 25 pacijenata (20 s PDAC-om, 5 s CRC-om) nakon radikalnog lokalnog liječenja, koji nisu imali znakove tumora na slikama, ali je ostala minimalna rezidualna bolest (MRD⁺) - prema ctDNA i/ili tumorskim markerima (CA19-9, CEA). Cjepivo je primijenjeno kao monoterapija. Do datuma prekida (24. rujna 2024.), medijan praćenja bio je 19,7 mjeseci; protokolarni posjeti završeni su u kolovozu 2024.

Glavni rezultati

• Imunogenost. 84% (21/25) pacijenata generiralo je mKRAS-specifične T-stanične odgovore; 100% odgovorilo je na dvije maksimalne doze adjuvansa. 71% induciralo je i CD4⁺ i CD8⁺ odgovore; većina je pokazala citotoksični profil (granzim B, perforin) i pamćenje.
• Prag "učinkovitog" odgovora. ROC analizom utvrđen je prag povećanja T-odgovora od 9,17 puta (u odnosu na početnu vrijednost). Kod pacijenata iznad praga, medijan preživljavanja bez radiološkog relapsa nije dosegnut u odnosu na 3,02 mjeseca "ispod praga" (HR 0,12; p = 0,0002); medijan ukupnog preživljavanja nije dosegnut u odnosu na 15,98 mjeseci (HR 0,23; p = 0,0099).
• "Širenje" antigena. Širenje antigena uočeno je u 67% slučajeva - pojava T-stanica na pojedinačne tumorske antigene koji nisu bili uključeni u cjepivo. To je znak da je primarni napad na KRAS "pokrenuo" širi antitumorski imunitet.
• Sigurnost: Tijekom produženog nadzora nisu utvrđeni novi signali toksičnosti.

Zašto je ovo važno?

Rak gušterače i neki kolorektalni tumori s KRAS mutacijama slabo reagiraju na imunoterapiju i često se vraćaju čak i nakon „radikalnog“ liječenja. Ovdje je prikazana realna strategija za terapiju održavanja pacijenata s MRD⁺: standardizirano cjepivo koje ne zahtijeva dugotrajnu proizvodnju, s jasnom dostavom u limfne čvorove i biomarkerom koristi (amplituda T-odgovora ≥9,17×). To razlikuje ELI-002 od personaliziranih neoantigenih cjepiva, koja su učinkovita, ali ih je teško proizvesti.

Što ovo ne dokazuje (ograničenja)

Ovo je malo, nerandomizirano ispitivanje faze 1; neki su pacijenti primili naknadnu terapiju kada su se biomarkeri povećali, što je moglo utjecati na ishode. Povezanost snažnog T-odgovora → kliničke koristi je uvjerljiva, ali potrebna su randomizirana istraživanja faze 2/3, uključujući u kombinaciji s kemoterapijom/imunoterapijom i za druge varijante KRAS-a.

Što je sljedeće?

Autori naglašavaju potencijal rane intervencije u MRD prozoru i testiranje kombinacija (npr. kontrolnih točaka) - posebno s obzirom na to da su neki pacijenti bez radiološkog relapsa nakon cijepljenja podvrgnuti naknadnoj terapiji. Daljnji klinički program je u tijeku (NCT04853017). Paralelno s tim, neovisni stručnjaci pozvali su na pažljivo tumačenje rezultata faze 1 i čekanje randomizirane potvrde.

Izvor: Nature Medicine, 11. kolovoza 2025. - Cjepivo s amfifilom specifično za mKRAS, usmjereno na limfne čvorove kod raka gušterače i kolorektalnog karcinoma: konačni rezultati faze 1 ispitivanja AMPLIFY-201.