RSPO2: Novi 'motor' za metastatski rak prostate

Nova studija pokazala je da se promjene u genu RSPO2 javljaju kod značajnog udjela pacijenata s metastatskim rakom prostate i povezane su s agresivnijim tijekom bolesti. RSPO2 pojačava programe epitelno-mezenhimalne tranzicije (EMT), povezan je s podtipovima "neovisnim o androgenima" i može potaknuti tumor da se odupre hormonskoj terapiji. Studija je objavljena u časopisu Oncotarget.

Pozadina

• Zašto opet Wnt signalizacija. Wnt/β-kateninski put jedan je od ključnih pokretača plastičnosti tumora, migracije i otpornosti na lijekove. Proteini obitelji R-spondina (RSPO1-4) pojačavaju Wnt signal putem LGR4/5/6 receptora potiskivanjem E3 ligaza RNF43/ZNRF3 i time „očuvanjem“ Wnt receptora na membrani; opisano je da RSPO ima i LGR-ovisne i alternativne mehanizme pojačanja signala. To čini RSPO obećavajućim onkogenim modulatorima.
• U prostati su "osnovne Wnt" mutacije rijetke, što sugerira da su na djelu obilazni putevi. Izravne CTNNB1 (β-katenin) mutacije u raku prostate povijesno su pronađene samo u ~5% tumora; promjene APC-a također nisu dominantne. Stoga je interes za Wnt "dodatke" - poput RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - koji mogu aktivirati put bez klasičnih mutacija.
• Klinički kontekst: izbjegavanje ovisnosti o androgenima. Trenutna terapija temelji se na blokadi androgenih receptora (AR), ali neki tumori pod pritiskom liječenja prelaze u AR-neovisne fenotipove (uključujući dvostruko negativni rak prostate, DNPC). DNPC karakteriziraju pomaci prema Wnt/β-kateninu, HGF/MET i FGF/MAPK - to je povezano s metastazama i otpornošću.
• Zašto je RSPO2 u fokusu: Nove analize velikih kohorti metastatskog raka prostate usporedile su obitelj RSPO gena izravno. Ispostavilo se da su promjene RSPO2 češće od drugih RSPO-a i nekih Wnt čvorova te su povezane s agresivnijim tijekom - što RSPO2 čini kandidatom za poticanje progresije. Ovi nalazi opisani su u izvornom radu Oncotargeta i ponovno objavljeni u News-Medicalu.
• Terapijske implikacije i ograničenja područja. Ideja ciljanja Wnt/RSPO izgleda privlačno (npr. inhibitori PORCN-a poput WNT974/LGK974 ili antitijela protiv Frizzled-a), ali klinička ispitivanja često su ograničena toksičnošću (uključujući događaje na kostima) i uskim terapijskim prozorima - to nas tjera da tražimo više "točkastih" čvorova, poput RSPO2.
• Temeljna osnova za dizajn lijekova. Nedavni strukturni rad na LGR4-RSPO2-ZNRF3 pokazuje kako kompleksi preuređuju konformacije i oslobađaju Wnt signalizaciju, pružajući molekularne tragove za dizajn antitijela/inhibitora protiv RSPO modula.

Što su učinili?

Znanstvenici su analizirali velike genomske kohorte primarnog i metastatskog raka prostate (uključujući SU2C-2019) i usporedili četiri člana obitelji R-spondina (RSPO1/2/3/4) s ključnim komponentama Wnt/β-kateninskog puta (APC, CTNNB1). Zatim su testirali učinak RSPO2 u laboratorijskim modelima: ekspresiju signalnih putova, proliferaciju, EMT markerske gene, kao i strukturne razlike proteina RSPO2 od drugih R-spondina.

Ključni rezultati

• RSPO2 je najčešće promijenjeni član obitelji. Kod metastatskog raka prostate, amplifikacija RSPO2 pronađena je u približno 22% pacijenata sa SU2C, što je više od učestalosti promjena CTNNB1 i usporedivo/više od APC. Sveukupno, u 16 skupova podataka, RSPO2 je najčešće promijenjeni član obitelji.
• Loše preživljavanje i "maligne" značajke. Nosioci amplifikacije RSPO2 imali su nepovoljnije parametre (preživljavanje bez bolesti/progresije bolesti), veći TMB i aneuploidiju; amplifikacije RSPO2 bile su češće u metastazama nego u primarnim tumorima.
• Pokretanje „migracijskog načina“. U staničnim modelima, prekomjerna ekspresija RSPO2 pojačala je EMT put i transkripcijske faktore ZEB1/ZEB2/TWIST1; ovaj učinak nije uočen kod prekomjerne ekspresije CTNNB1 pod istim uvjetima.
• Pomak od ovisnosti o AR-u. Prema transkriptomskim podacima, RSPO2 je negativno korelirao s aktivnošću androgenih receptora (AR) i markerima AR podtipova te, obrnuto, pozitivno korelirao sa signalizacijom i faktorima karakterističnim za „dvostruko negativni“ podtip (DNPC), koji se ne oslanja na AR i često je povezan s otpornošću na liječenje.

Zašto je ovo važno?

Terapija metastatskog raka prostate desetljećima se temelji na blokadi androgenih receptora. No neki tumori razvijaju AR-neovisno ponašanje (uključujući DNPC), gdje alternativni putevi (FGF/MAPK, Wnt itd.) preuzimaju vodeću ulogu - to su slučajevi koji slabije reagiraju na standardne antiandrogene. Novi rad dodaje RSPO2 na popis potencijalnih pokretača ove promjene i objašnjava zašto bolest postaje migratornija i otpornija na terapiju kod nekih pacijenata.

Malo konteksta: što je RSPO

R-spondinski proteini (RSPO1–4) su izlučeni modulatori Wnt puta: putem LGR4/5/6 receptora i ZNRF3/RNF43 ligaza, oni povećavaju dostupnost Wnt receptora na membrani i time potenciraju β-kateninsku signalizaciju. RSPO2/RSPO3 smatraju se najaktivnijima i mogu djelovati čak i izvan klasičnog LGR-ovisnog mehanizma. U onkologiji su preraspodjele i prekomjerna ekspresija RSPO opisane u nekoliko vrsta tumora.

Što ovo može dati pacijentima?

• Nova meta. RSPO2 je izlučeni protein; autori izričito navode da blokirajuća antitijela ili slični lijekovi potencijalno mogu biti korisni za suzbijanje tumora ovisnih o RSPO2 i mogu nadopuniti/zamijeniti pristupe usmjerene na Wnt, koji su još uvijek ograničeni.
• Biomarker stratifikacije. Amplifikacija/preopterećenje RSPO2 može pomoći u identifikaciji pacijenata s rizikom od AR-neovisnog tijeka, kod kojih treba ranije razmotriti alternativne kombinacije i pažljivije praćenje. To zahtijeva kliničku validaciju.

Ograničenja

Ovo je uglavnom analiza povezanosti u velikim kohortama plus in vitro eksperimenti. Rad još treba klinički testirati: u kojoj mjeri supresija RSPO2 zapravo poboljšava preživljavanje i kako sigurno ciljati ovaj čvor kod ljudi.

Izvori: Primarni članak Oncotargeta (objavljen 25. srpnja 2025.) i novinski članak (11. kolovoza 2025.); pregled uloge RSPO-a u onkologiji; materijali o podtipu AR-neovisnog/DNPC raka prostate. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758