Smanjenje pregrijavanja dopaminom: Eksperiment s novim lijekom za shizofreniju

U časopisu Neuropsychopharmacology pokazano je da eksperimentalni lijek evenamid, selektivni blokator naponski ovisnih natrijevih kanala, smiruje hipokampus, normalizira hiperaktivnost dopaminskih neurona i djelomično ispravlja poremećaje u ponašanju u neurorazvojnom modelu shizofrenije kod štakora (MAM model). Jedna injekcija od 3 mg/kg bila je dovoljna da smanji "pregrijavanje" piramidalnih neurona u ventralnom hipokampusu (vHipp), vrati broj spontano aktivnih dopaminskih stanica u ventralnom tegmentalnom području (VTA) u normalu i poboljša prepoznavanje novih objekata; kod mužjaka je nestao i deficit socijalnog njuškanja. Lokalna injekcija evenamida izravno u vHipp proizvela je isti "anti-dopaminski" učinak, što nagovještava mehanizam putem hipokampusa. Autori pažljivo sugeriraju da takva terapija može utjecati na pozitivne, negativne i kognitivne simptome jer pogađa "uzvodni čvor" lanca, a ne samo na D2 receptore.

Pozadina studije

• U čemu je problem? Shizofrenija nije samo deluzija i halucinacije ("pozitivni" simptomi), već i negativni (apatija, loš govor) i kognitivni (pamćenje, pažnja). Klasični lijekovi blokiraju D2 receptore i obično najbolje potiskuju pozitivne simptome. Imaju mali učinak na "negativnost" i kognitivne funkcije te ne djeluju kod svih pacijenata.
• Moderni pogled na lanac od vrha prema dolje. Sve je više dokaza da kod shizofrenije ventralni hipokampus (vHipp) radi „velikom brzinom“. Ova hiperaktivacija putem bazalnih ganglija „potresa“ dopaminske neurone u VTA - i zatim rezultira simptomima. Ako smirite hipokampus, možete normalizirati dopamin i ponašanje.
• Zašto natrijevi kanali? Hiperekscitabilnost piramidalnih neurona podržavaju, između ostalog, struje kroz naponski ovisne natrijeve kanale (VGSC). Lijekovi koji ih selektivno „smiruju“ smanjuju prekomjerno pražnjenje i patološko oslobađanje glutamata - bez utjecaja na D2 receptore.
• Što je evenamid? Lijek kandidat koji selektivno modulira VGSC i smanjuje "šum" u ekscitacijskim krugovima. Ideja je smanjiti glasnoću u hipokampusu kako bi se normalizirao dopaminski sustav "nizvodno". U klinici se proučava kao dodatak antipsihoticima; evo predkliničke studije na životinjama.
• Zašto je odabran MAM model. Ovo je neurorazvojni model shizofrenije kod štakora, gdje odrasli potomci dosljedno pokazuju:
  1. hiperaktivni vHipp,
  2. hiperdopaminergija (više spontano aktivnih DA neurona u VTA),
  3. deficiti u pamćenju i socijalnom ponašanju.
     To jest, model dobro reproducira ključne veze „hipokampus → dopamin → ponašanje“.
• Glavno pitanje rada. Ako specifično smanjimo hiperekscitabilnost hipokampusa dasenamidom, hoće li biti moguće:
  1. normalizirati aktivnost dopamina u VTA,
  2. poboljšati pamćenje/socijalno ponašanje,
  3. pokazati da je točka primjene upravo vHipp (putem lokalnih injekcija)?
• Zašto je ovo potrebno u praksi. Ako pristup funkcionira kod ljudi, mogao bi nadopuniti standardne režime i bolje pokriti negativne i kognitivne simptome - gdje je blokada D2 tradicionalno „slaba točka“.

Što su učinili?

• Korišten je validirani MAM model shizofrenije: gravidnim štakorima je 17. dana injiciran metilazoksimetanol (MAM); odrasli potomci ponavljaju ključne patofiziološke značajke: ventralna hipokampalna hiperaktivnost → VTA hiperdopaminergija, kognitivno i socijalno oštećenje.
• Elektrofiziologija je zabilježena u VTA i vHipp u odraslih muškaraca i žena, testirano je prepoznavanje novih objekata i socijalni pristup, a sistemska primjena dazenamida (3 mg/kg, ip) uspoređena je s lokalnim injekcijama u vHipp (1 μM).

Ključni rezultati

• Dopamin se vratio u normalu. MAM štakori obično imaju „dodatne“ spontano aktivne DA neurone u VTA; dazhenamid je smanjio taj broj na kontrolne vrijednosti kod oba spola. Lokalna injekcija u vHipp imala je isti učinak, što ukazuje da je „točka primjene“ doista u hipokampusu.
• Hipokampus se ohladio. Kod MAM životinja, vHipp se češće "aktivira"; lijek je smanjio brzinu aktiviranja piramidalnih neurona.
• Pamćenje i društvenost. Sistemski daezinamid obnovio je pamćenje prepoznavanja kod muškaraca i žena; socijalni deficiti bili su izraženi kod muškaraca i nestali su nakon liječenja.

Zašto je ovo važno?

• Shizofrenija je više od pukih „pozitivnih“ simptoma. Klasični antipsihotici uglavnom potiskuju deluzije/halucinacije putem D2 blokade; negativni i kognitivni simptomi često ostaju. Ideja „od vrha prema dolje“ smirivanja hipokampusa, koji „pokreće“ dopaminski sustav, godinama dobiva na popularnosti. Dagenamid, kao modulator natrijevih kanala i reduktor oslobađanja glutamata, dobro se uklapa u ovu logiku.
• Preciznost pogotka. Činjenica da lokalna injekcija u vHipp normalizira dopamin u VTA snažan je argument: lijek djeluje na razini kruga, a ne „općenito u mozgu“. Ovo je važna prekretnica za razvoj lijekova koji ciljaju hiperekscitabilnost hipokampusa kao „gornji prekidač“ psihoze.

Što je ovaj lijek i gdje se nalazi u klinici?

• Dagenamid je selektivni blokator VGSC-a (natrijevih kanala) koji smanjuje hiperekscitabilnost i abnormalno oslobađanje glutamata; ne utječe na D2 i druge glavne ciljeve središnjeg živčanog sustava. U ranim ispitivanjima, kao dodatak antipsihoticima, pokazao je znakove učinkovitosti i dobro se podnosio kod pacijenata s neadekvatnim odgovorom/otpornošću; ispitivanje faze III (ENIGMA-TRS) trenutno je u tijeku. Važno: ovaj članak je predklinička studija na glodavcima, a ne dokaz kliničke koristi.

Žlica realizma

• Ovo je model, a ne bolest kod ljudi: učinci na pamćenje/socijalno ponašanje kod štakora nisu jamstvo kliničkog ishoda. Potrebna su randomizirana kontrolirana ispitivanja gdje su primarni ciljevi negativni i kognitivni simptomi, kao i dugoročna sigurnost.
• U modelu su spolne razlike djelomično očuvane (socijalni defekt bio je kod muškaraca) - u klinici su moguće i razlike prema spolu, stadiju i vrsti tijeka.

Što je sljedeće?

Istraživači predlažu testiranje daegenamida u dizajnima koji ciljaju kognitivne/negativne simptome i validaciju hipoteze o hipokampusu → dopaminu kod ljudi korištenjem neuroimaginga i neurofiziologije (fMRI/MEG, EEG biomarkeri hiperekscitabilnosti). Paralelno, selekcijski biomarkeri: tko najviše „živi“ na vHipp→VTA osi i može imati koristi od takvog mehanizma.

Zaključak

U modelu shizofrenije na glodavcima, dagenamid prigušuje "pregrijavanje" hipokampusa koje održava dopaminski sustav "bučnim" i poboljšava ponašanje. To pojačava ideju da je za proširenje učinaka terapije izvan pozitivnih simptoma vrijedno djelovati na više stupnjeve cikla, ne samo na D2 receptore. Sada je vrijeme za klinička ispitivanja.