Što duhan čini mozgu tinejdžerica tijekom trudnoće: Analiza velike ABCD studije

Mogu li se učinci pušenja tijekom trudnoće vidjeti deset godina kasnije na snimkama djetetovog mozga? U velikoj longitudinalnoj studiji na 5417 djece (program ABCD), znanstvenici su pratili kako se debljina i površina korteksa mijenjaju od 9-10. do 11-12. godine života te su usporedili putanje onih koji su bili izloženi duhanu i/ili alkoholu u maternici. Zaključak je oštar i prilično jasan: prenatalna izloženost duhanu povezana je s bržim stanjivanjem korteksa, prvenstveno u frontalnim područjima, dok za alkohol u ovoj dobnoj skupini nisu pronađene značajne veze. Samo stanjivanje je normalan dio sazrijevanja mozga u adolescenciji, ali kod onih koji su "izloženi duhanu" događa se brže i/ili ranije, a to je u korelaciji s vanjskim problemima u ponašanju i poremećajima spavanja.

Pozadina

Prenatalna izloženost duhanu (PTE) i alkoholu (PAE) među je najčešćim i spriječivim čimbenicima rizika za razvoj mozga. Nikotin i druge komponente duhanskog dima lako prolaze kroz placentu, utječući na vaskularni tonus, opskrbu fetusa kisikom i stvaranje neuronskih mreža. Etanol je prepoznati teratogen; u visokim dozama uzrokuje spektar fetalnih alkoholnih poremećaja (FASD), a u nižim dozama suptilnije neurokognitivne i bihevioralne učinke. Klinička opažanja dugo su povezivala PTE/PAE s većim rizikom od problema u ponašanju, deficita pažnje, poremećaja spavanja i poteškoća u učenju kod djece i adolescenata.

Moždana kora normalno prolazi kroz „restrukturiranje“ tijekom puberteta: kora postupno postaje tanja (dolazi do sinaptičkog „orezivanja“ i mijelinizacije), a površina korteksa se neravnomjerno mijenja po regijama. Stoga su longitudinalni podaci posebno važni za procjenu utjecaja prenatalnih čimbenika - ne samo „koliko je korteks tanji u određenoj dobi“, već kako se njegova debljina i površina mijenjaju tijekom vremena. Prije su mnoge studije bile presječne, s malim uzorcima i mješovitom izloženošću (duhan i alkohol zajedno), što je otežavalo odvajanje doprinosa svakog čimbenika i razumijevanje ubrzava li se „normalna“ adolescentna putanja ili se njezin početak pomiče u vremenu.

Dodatni metodološki izazov je procjena same izloženosti: post hoc ankete majki su češće, rijetko potvrđujući podatke biomarkerima (npr. kotininom). Ulogu igraju i povezani čimbenici: socioekonomski status, mentalno zdravlje roditelja, uporaba drugih tvari, pasivno pušenje. Sve to zahtijeva velike, reprezentativne kohorte s višestrukim MRI pregledima, standardiziranom obradom slika i rigoroznom statistikom prilagođenom za višestruke usporedbe.

To je niša koju popunjavaju podaci iz ABCD projekta - najveće longitudinalne studije razvoja mozga na svijetu, gdje tisuće djece prolaze kroz ponovljene MRI, kognitivne i bihevioralne testove. Na takvom nizu moguće je odvojiti učinke PTE i PAE, promatrati regionalno specifične putanje debljine/površine korteksa u ključnom dobnom prozoru od 9-12 godina i povezati ih s vanjskim manifestacijama - impulzivnošću, simptomima ponašanja, kvalitetom sna. Praktična motivacija je očita: ako se tragovi intrauterinog duhana manifestiraju kao ubrzanje kortikalnih promjena posebno u frontalnim područjima, to je argument u korist strogih programa prestanka pušenja prilikom planiranja i tijekom trudnoće, kao i razlog za namjerno praćenje sna i ponašanja djece s potvrđenim PTE. Teoretski, takvi nalazi su u skladu s idejom "ubrzanog biološkog/epigenetskog starenja" s izloženošću duhanu i s učincima toksikanata duhana na mikrogliju i sinaptičko obrezivanje - hipotezama koje zahtijevaju daljnje testiranje u dugoročnom praćenju.

Tko je i kako proučavan

• Kohorta: 5417 sudionika ABCD studije (21 centar u SAD-u). Prosječna dob na početku istraživanja bila je 9,9 godina; prosječna dob na praćenju bila je 11,9 godina. Razmak između posjeta bio je otprilike 2 godine.
• Izloženost: Prenatalna izloženost alkoholu (PAE) i izloženost duhanu (PTE) prema procjeni anketa skrbnika - prije i nakon prepoznavanja trudnoće.
• Ishodi: debljina i površina korteksa u 68 parcijalnih zona, skale ponašanja (CBCL, BIS/BAS, UPPS), skala poremećaja spavanja. Analiza - s korekcijom za višestruke usporedbe (FDR).

Prvo, razvojna norma. U prosjeku, sva djeca s godinama imaju tanje kortekse, a područje u različitim zonama može rasti ili se smanjivati - to su prirodne putanje adolescentnog sazrijevanja. U tom kontekstu, istraživači su proučavali mijenjaju li se te putanje kod djece s PAE/PTE u odnosu na njihove "nepogođene" vršnjake.

Ključni rezultati

• Alkohol: u dobi od 9-12 godina nisu pronađene značajne povezanosti ni s debljinom/površinom korteksa ni s njihovom promjenom tijekom vremena.
• Duhan:
  • već „na rezu“ - korteks je tanji u paramedijalnim područjima (bilateralni parahipokampalni korteks, lijevi lateralni orbitofrontalni korteks; parcijalni r≈0,04, P <0,001, FDR korekcija);
  • tijekom vremena - brže stanjivanje u 11 frontalnih i 2 temporalne regije (uključujući bilateralni rostralni srednji frontalni, superiorni frontalni, medijalni orbitofrontalni, rostralni prednji cingulatni; desni pars orbitalis i pars triangularis itd.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Ponašanje: što je brže mršavljenje, to su viši rezultati za eksternalizirajuće probleme u ponašanju, impulzivnost (negativna hitnost), traženje zabave i poremećaje spavanja - povezanosti su slabe, ali reproducibilne (obično |r| ≈0,03-0,05), i to uglavnom kod djece s PTE.

Autori oprezno tumače ove veze: možda se ne radi samo o „bržem“ prorjeđivanju, već o ranijem početku istih procesa – konvencionalno, „krivulja je pomaknuta ulijevo“. To podupire literatura o ubrzanom epigenetskom starenju kod osoba s prenatalnom/trenutnom izloženošću duhanu te odnos između metilacije DNA i debljine korteksa te sinaptičkog „orezivanja“. Ovo je još uvijek hipoteza, ali objašnjava zašto duhan daje širi i trajniji signal od alkohola u ranoj adolescenciji.

Što je važno za praksu i politiku

• Ne postoji sigurna razina izloženosti duhanu u trudnoći. Rezultati podupiru agresivne programe prestanka pušenja prilikom planiranja i u ranoj trudnoći - učinak PTE je širi i stabilniji od PAE u ovoj dobi.
• Praćenje razvoja: Kod djece s potvrđenim PTE-om, ponašanje i san treba pažljivije pratiti - tu se vide povezanosti s bržim stanjivanjem korteksa.
• Komunikacija s roditeljima. Važno je objasniti da "tanki korteks" nije dijagnoza, već biomarker putanje, te je potrebno raditi ne s MRI brojem, već sa specifičnim problemima (san, impulzivnost, vanjski simptomi).

Nekoliko metodoloških detalja - zašto se ovim podacima može vjerovati

• Longitudinalni dizajn (dvije MRI točke s razmakom od ~2 godine) umjesto jednog „presjeka“ smanjuje rizik od miješanja dobnih razlika sa stvarnom dinamikom.
• Veliki uzorak i stroga statistika: 5417 djece, analiza 68 regija za svaku hemisferu, FDR kontrola.
• Post hoc provjere: pri podjeli na "nastavio/la pušiti nakon što je saznao/la za trudnoću"/"ne" učinci su slabiji - vjerojatno neke majke podcjenjuju njihovu upotrebu ili su razlike u vremenu izloženosti važne. To ne poništava glavni zaključak.

Ograničenja

• Samoprocjena izloženosti. Nepostojanje biomarkera (npr. kotinina) znači da mogu postojati pogreške u procjeni PTE/PAE. Autori to izričito priznaju i predlažu ispravljanje u budućim ABCD valovima.
• Prozor promatranja: Studija obuhvaća ranu adolescenciju; učinci alkohola mogu se manifestirati ranije/kasnije, a subkortikalni učinci ovdje nisu analizirani.
• Povezanost ≠ uzročnost. To su pažljivo kontrolirane povezanosti, a ne eksperimenti; potrebna je potvrda mehanizama (uključujući epigenetičke).

Kamo će znanost dalje?

• Dodajte biomarkere izloženosti (kotinin) i proširite razdoblje promatranja do kasne adolescencije.
• Povežite anatomiju s funkcijom: kognitivni testovi, zadaci ponašanja, noćna polisomnografija - kako biste razumjeli koje su funkcije „osjetljivije“ na ubrzano prorjeđivanje.
• Testirati epigenetski most (metilacija DNA ↔ stopa kortikalnih promjena) na razini individualnih podataka.

Zaključak

Tragovi intrauterinog duhana u mozgu vidljivi su godinama kasnije - kao ubrzanje/rani početak normalnog adolescentnog stanjivanja korteksa, posebno u frontalnim područjima; upravo je ta putanja povezana s češćim problemima u ponašanju i spavanju. Za alkohol u dobi od 9-12 godina takav signal nije vidljiv.

Izvor: Marshall AT i dr. Prenatalna izloženost duhanu i alkoholu i promjene korteksa među mladima. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729