Znanstvenici prate najranije fizičke promjene u stanicama koje uzrokuju rak
Posljednji pregledao: 14.06.2024
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Kada se rak dijagnosticira, iza njega već postoje mnogi događaji na staničnoj i molekularnoj razini koji su se dogodili nezapaženo. Iako se rak u kliničke svrhe dijeli na rane i kasne stadije, čak je i "rani" stadij tumora rezultat mnogih prethodnih promjena u tijelu koje se nisu mogle otkriti.
Sada su znanstvenici s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Yale (YSM) i njihovi kolege stekli detaljno razumijevanje nekih od ovih ranih promjena, koristeći moćnu mikroskopiju visoke rezolucije za praćenje prvih fizičkih promjena koje uzrokuju rak u stanicama kože miševa.
Proučavajući miševe koji nose mutaciju koja potiče razvoj raka u njihovim folikulima dlake, znanstvenici su otkrili da se prvi znakovi stvaranja raka javljaju u određeno vrijeme i na određenom mjestu rasta folikula dlake kod miševa. Štoviše, otkrili su da se ove prekancerozne promjene mogu blokirati lijekovima poznatim kao MEK inhibitori.
Tim je predvodio dr. Sc. Tianchi Xin, postdoktorand na Odjelu za genetiku YSM-a, a uključivao je dr. Sc. Valentinu Greco, profesoricu genetike na YSM-u i članicu Yale Cancer Centera i Centar za matične stanice Yale i dr. Sc. Sergi Regot, asistent profesora molekularne biologije i genetike na Medicinskom fakultetu Johns Hopkins.
Rezultati njihova istraživanja objavljeni su u časopisu Nature Cell Biology.
Znanstvenici su proučavali miševe kod kojih se razvija karcinom pločastih stanica kože, drugi najčešći tip raka kože kod ljudi. Ovi miševi su genetski modificirani da imaju mutaciju koja potiče rak u genu KRAS, koji je jedan od najčešće mutiranih onkogena kod raka kod ljudi. Mutacije KRAS-a također su pronađene u raku pluća, gušterače i debelog crijeva.
Rane promjene koje su znanstvenici proučavali uključivale su rast sićušne, abnormalne kvrge u folikuli dlake, koja je klasificirana kao prekancerozna abnormalnost. "Razumijevanje ovih ranih događaja može nam pomoći da razvijemo pristupe za sprječavanje konačnog nastanka raka", rekao je Xin, prvi autor studije.
Iako se njihova studija usredotočila na rak kože, istraživači vjeruju da se načela koja su otkrili mogu primijeniti na mnoge druge vrste raka uzrokovane mutacijama KRAS-a jer su ključni geni i proteini koji su uključeni isti u različitim tumorima.
Više od puke stanične proliferacije I kod ljudi i kod miševa, folikuli dlake neprestano rastu, odbacuju stare dlake i stvaraju nove. Matične stanice, koje imaju sposobnost razvoja u različite vrste stanica, igraju veliku ulogu u tom procesu obnove. Prethodne studije pokazale su da mutacije KRAS-a dovode do povećane proliferacije matičnih stanica u folikulima dlake, a smatralo se da je ovo značajno povećanje broja matičnih stanica odgovorno za prekancerozne lezije tkiva.
KrasG12D uzrokuje prostorno-vremenske specifične deformacije tkiva tijekom regeneracije folikula dlake.
a. Shema genetskog pristupa induciranju KrasG12D u matičnim stanicama folikula dlake korištenjem tamoksifenom inducibilnog Cre–LoxP (TAM) sustava.
b. Dijagram koji prikazuje vrijeme indukcije KrasG12D i ponovnog snimanja u odnosu na faze ciklusa rasta dlake.
c. Reprezentativne slike divljeg tipa folikula dlake u mirovanju i rastu koje sadrže Cre tdTomato (Magenta) inducibilni reporter nakon indukcije.
d. Reprezentativne slike kontrolnih i KrasG12D folikula dlake u različitim fazama ciklusa rasta dlake. Deformacija tkiva u obliku tuberkula u vanjskom ovoju korijena (ORS) označena je crvenom točkastom linijom.
e. Udio KrasG12D folikula dlake s deformacijom tkiva u različitim fazama rasta folikula dlake.
f. Udio deformacija tkiva koje zauzimaju gornji, donji i bulbozni dio ORS-a za pojedinačne KrasG12D folikule dlake.
Izvor: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y
Kako bi testirali ovu hipotezu, tim je koristio posebno dizajniran oblik mutiranog KRAS-a koji su mogli aktivirati u određeno vrijeme u stanicama kože folikula životinjske dlake. Xin i njegovi kolege koristili su mikroskopsku tehniku poznatu kao intravitalno snimanje, koja omogućuje slike visoke rezolucije stanica u živom tijelu te označava i prati pojedinačne matične stanice u životinja.
Kada se mutacija KRAS aktivirala, sve su matične stanice počele brže proliferirati, ali prekancerozna kvrga nastala je samo na jednom određenom mjestu u folikulu dlake i u jednoj fazi rasta, što znači da ukupni porast broja stanica vjerojatno nije nije cijela priča.
Aktivacija mutacije KRAS u folikulima dlake rezultirala je bržom proliferacijom matičnih stanica, promjenom njihovih migracijskih obrazaca i dijeljenjem u različitim smjerovima u usporedbi sa stanicama bez mutacije koja potiče rak.
Mutacija utječe na protein poznat kao ERK. Xin je uspio promatrati aktivnost ERK u stvarnom vremenu u pojedinačnim matičnim stanicama u živim životinjama i otkrio je specifičnu promjenu u aktivnosti ovog proteina uzrokovanu mutacijom KRAS. Istraživači su također uspjeli zaustaviti stvaranje prekancerozne kvrge pomoću inhibitora MEK, koji blokira aktivnost ERK.
Lijek je zaustavio učinke mutacije na migraciju i orijentaciju stanica, ali ne i na cjelokupnu proliferaciju matičnih stanica, što znači da je nastanak prekanceroznog stanja posljedica ove prve dvije promjene, a ne povećane proliferacije stanica.
Pretkancerozne promjene u kontekstu Praćenje učinaka onkogene mutacije u stvarnom vremenu u živom organizmu jedini je način na koji su istraživači uspjeli otkriti ove principe. Ovo je važno jer rak ne nastaje u vakuumu - on uvelike ovisi o svom mikrookruženju da raste i održava se. Znanstvenici su također morali pratiti ne samo ponašanje pojedinačnih stanica, već i molekule unutar tih stanica.
"Pristup koji smo zauzeli za razumijevanje ovih onkogenih događaja zapravo je o povezivanju na različitim razinama", rekao je Greco. "Okvir i pristupi koje je dr. Xin koristio u suradnji s dr. Regotom omogućili su nam da se pomaknemo do molekularnih elemenata, povezujući ih sa staničnom i tkivnom ljestvicom, što nam daje rješenje za ove događaje koje je tako teško postići vani živi organizam."
Istraživači sada žele pratiti proces kroz dulje vremensko razdoblje kako bi vidjeli što se događa nakon što se formira početna kvrga. Također žele proučavati druge onkogene događaje, poput upale, kako bi vidjeli mogu li se načela koja su otkrili primijeniti u drugim kontekstima.