Znanstvenici su otkrili uzrok i moguće liječenje rijetke autoimune bolesti kod Portorikanaca

Rijetka autoimuna bolest s teško izgovorljivim imenom mogla bi utjecati na ljude portorikanskog podrijetla putem novootkrivenog genetskog puta, kažu znanstvenici povezani s otkrićem. Ovo otkriće, sugeriraju, jednog bi dana moglo pomoći u genetskom savjetovanju i liječenju ovog stanja.

Bolest se naziva autoimuna poliendokrinopatija-kandidijaza-ektodermalna distrofija, ali liječnici često koriste akronim APECED. Osobe s bolešću doživljavaju teške autoimune napade na endokrine žlijezde, ali poremećaj rijetko ostavlja tkivo ili organ netaknutim. Pacijenti su posebno osjetljivi na infekcije uzrokovane raznim vrstama Candide, najčešćeg gljivičnog patogena na svijetu.

APECED se smatra ne samo rijetkom, već i potencijalno smrtonosnom bolešću, obično uzrokovanom onim što se naziva bialelnim mutacijama. To znači da su mutacije prisutne u obje kopije gena AIRE, od kojih se jedna nasljeđuje od svakog roditelja.

Međutim, studija koju su proveli znanstvenici u Laboratoriju za kliničku imunologiju i mikrobiologiju Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti (NIAID) u Bethesdi, Maryland, na 104 pacijenta identificirala je malu podskupinu od 17 pacijenata s prethodno nepoznatom genetskom varijantom koja uzrokuje bolest. Od tih 17 pacijenata, 15 je bilo portorikanskog podrijetla.

Otkriće novog genetskog mehanizma

„APECED je monogenska autoimuna bolest opasna po život“, rekao je dr. Sebastian Ochoa, glavni autor studije objavljene u časopisu Science Translational Medicine. Gen AIRE (od autoimunog regulatora) glavni je genetski faktor odgovoran za bolest. No, tim NIAID-a otkrio je novu mutaciju koja potiče stanje.

Mutacije u genu AIRE pokreću niz negativnih događaja, od kojih je najpodmukliji proliferacija hiperaktivnih T stanica. Ove imunološke stanice, koje se normalno formiraju u timusu, izlaze iz njega spremne za destruktivno djelovanje, napadaju tkiva, žlijezde i organe.

Simptomi APECED-a uključuju kožne osipe, gubitak kose, naizmjenični proljev i zatvor, probleme s bubrezima, Addisonovu bolest (oštećenje nadbubrežnih žlijezda), oštećenje zubne cakline i visoki krvni tlak. Suhoća očiju i keratitis, koji mogu dovesti do sljepoće ako se ne liječe, također su česti.

U kasnijim fazama, APECED može dovesti do zatajenja bubrega, sepse i karcinoma pločastih stanica usta i jednjaka. Poremećaj je prilično rijedak, pogađa 1 od 100 000–500 000 ljudi. Međutim, među Fincima, Sardincima i iranskim Židovima rizik je znatno veći, s 1 od 9 000–25 000.

---

Portorikanska veza i novi mehanizam

Među pacijentima iz Portorika, tim je pronašao jedinstvenu genetsku varijantu u nekodirajućoj RNK gena AIRE, vjerojatno povezanu s "temeljnom varijantom" donesenom na otok iz španjolske pokrajine Cadiz.

„Naše studije su pokazale da je ova varijanta glavna mutacijska varijanta koja uzrokuje APECED u populaciji Portorika“, napisao je dr. Ochoa.

Znanstvenici su otkrili kriptično mjesto spajanja u jednom od nekodirajućih introna gena AIRE. Ovo mjesto dovelo je do uključivanja pseudoeksona - abnormalnog slijeda koji je ometao normalno stvaranje informacijske RNK (mRNK) i doveo do stvaranja nefunkcionalnog proteina.

Potencijalni tretman

Korištenjem antisense oligonukleotida, istraživači su uspjeli obnoviti normalno spajanje i proizvodnju mRNA. Iako su potrebna daljnja istraživanja, ovo otkriće postavlja temelje za razvoj terapijskog pristupa.

Zaključak

Istraživanje Ochoinog tima pruža nove uvide u genetiku APECED-a, posebno među Portorikancima. Ovi nalazi mogli bi poboljšati genetsko savjetovanje, dijagnozu i liječenje ove rijetke, ali razorne bolesti.