Uređivanje gena CRISPR ima veliko obećanje za liječenje rijetkog oblika sljepoće
Posljednji pregledao: 14.06.2024
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Degeneracija retine može biti nasljedna ili stečena. U prvom slučaju riječ je o neizlječivoj i progresivnoj bolesti. Nedavna studija objavljena u časopisu New England Journal of Medicine istraživala je potencijalnu upotrebu uređivanja gena za ispravljanje kongenitalne degeneracije retine nazvane CEP290, koja uzrokuje rani gubitak vida.
Nasljedne degeneracije retine uzrokovane su patogenim mutacijama u bilo kojem od više od 280 gena. Ove mutacije uzrokuju neispravan rad i odumiranje fotoreceptora (čunjića i štapića osjetljivih na svjetlo) u mrežnici, što rezultira gubitkom vida kod pogođenih osoba. Ta su stanja vodeći uzrok sljepoće u cijelom svijetu.
Kod degeneracije retine povezane s CEP290 ili Leberove amauroze, mutirani centrosomski protein 290 (CEP290) uzrokuje djelomičnu do potpunu sljepoću unutar prvih deset godina života. Stoga je to vodeći uzrok genetske sljepoće kod djece uzrokovane oštećenjem mrežnice.
Jedna genetska varijanta, nazvana p.Cys998X, odgovorna je za više od tri četvrtine slučajeva ovog stanja samo u Sjedinjenim Državama. Normalna funkcija CEP290 blokirana je umetanjem jednog segmenta kodiranja tijekom transkripcije. Nedostatak ove molekule remeti normalno djelovanje cilijara na fotoreceptore.
Trenutno ne postoji liječenje. Potporna njega uključuje korištenje povećala i Brailleovog pisma, kao i preinake doma kako bi se stvorilo sigurno okruženje za osobe s oštećenjem vida.
Na razini tkiva, štapići i čunjići postaju neorganizirani u vanjskim segmentima mrežnice zbog nedostatka osjetnih cilija u ovom stanju. Štapići u središnjoj perifernoj mrežnici odumiru, dok su čunjići očuvani u makuli, središnjoj točki mrežnice.
Karakteristična značajka ovih pacijenata je nepovezanost između retinalne strukture i funkcije. Proksimalne komponente vidnog puta ostaju netaknute, što sugerira da se fotoreceptori u tim očima mogu koristiti za vraćanje vida. Razni pristupi koji se proučavaju uključuju korištenje oligonukleotida za sprječavanje ekspresije umetnutog egzona ili isporuku minijaturne verzije gena CEP290 u stanicu.
Najnovija tehnologija uključuje korištenje uređivanja gena pomoću injekcije pod nazivom EDIT-101. Temelji se na korištenju sustava grupiranih pravilno raspoređenih kratkih palindromskih ponavljanja (CRISPR) u kombinaciji s proteinom 9 (Cas9) povezanim s CRISPR-om kako bi se eliminirala patogena varijanta IVS26. Ova studija imala je za cilj proučiti sigurnost i učinkovitost ove terapije.
Znanstvenici su odlučili provesti otvorenu studiju u kojoj su sudionici dobivali pojedinačne doze lijeka uzlaznim redoslijedom. Ova studija faze 1-2 imala je za cilj procijeniti sigurnost lijeka, dok su također procijenjeni ishodi sekundarne učinkovitosti.
Proučavane sigurnosne krajnje točke uključivale su neželjene događaje i neprihvatljivu toksičnost koja je spriječila upotrebu doze od interesa. Učinkovitost je mjerena na različite načine, uključujući ispravljenu vidnu oštrinu, osjetljivost mrežnice, procjenu kvalitete života povezane s vidom i testiranje mobilnosti navigacije vidom.
Gen EDIT-101 uveden je u dvanaest odraslih osoba i dvoje djece. Odrasli su bili u dobi od 17 do 63 godine, a djeca su imala devet, odnosno četrnaest godina. Svi su imali barem jednu kopiju varijante IV26.
Doze su bile u rasponu od 6x10^11 vektorskih genoma po ml do 3x10^12 vektorskih genoma po ml. Dvije, pet i pet odraslih osoba primile su niske, srednje i visoke doze. Djeca su primila prosječnu dozu.
Sve injekcije dane su u oko s najlošijim rezultatima, oko u studiji.
Što je studija pokazala? Većina sudionika imala je ozbiljan gubitak vidne oštrine ispod 1,6 logMAR. Oštrina vida mogla se testirati samo pomoću Berkeley osnovnog testa vida. Došlo je do povećanja spektralne osjetljivosti od najmanje 3 loga i rad štapića nije se mogao otkriti kod svih sudionika.
Međutim, debljina fotoreceptorskog sloja bila je unutar normalnih granica kod većine pacijenata, kao što se očekivalo.
Većina nuspojava bila je blaga, otprilike jedna petina umjerena, a samo oko 40% bilo je povezano s liječenjem. Nije bilo ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem niti toksičnosti koje bi ograničavale dozu. Struktura mrežnice nije pokazala nikakve neželjene promjene, što govori o prihvatljivoj sigurnosti lijeka.
U pogledu njegove učinkovitosti, preliminarna studija pokazala je značajna poboljšanja vida stošca u odnosu na početne razine kod šest pacijenata. Od njih, pet je pokazalo poboljšanje u barem jednom drugom području.
Poboljšanje u barem jednom od sljedećih područja (najbolje ispravljena oštrina vida, osjetljivost na crveno svjetlo ili pokretljivost temeljena na vidu) primijećeno je kod devet pacijenata, gotovo dva od tri u cijeloj skupini. Gotovo 80% imalo je poboljšanja u barem jednoj mjeri izvedbe, a šest ih je imalo poboljšanja u dvije ili više mjera.
Četiri su pokazala povećanje od 0,3 logMAR u najbolje ispravljenoj vidnoj oštrini, čime su ispunili kriterije za klinički značajno poboljšanje. Od njih, tri su prijavila poboljšanje samo tri mjeseca nakon injekcije. Prosječna promjena ovog parametra u cijeloj skupini bila je -0,21 logMAR.
Za gotovo polovicu grupe (6/14), osjetljivost čunjića na svjetlo na različitim frekvencijama, crvenu, bijelu i plavu, pokazala je vizualno značajna povećanja u testnom oku u usporedbi s kontrolnim okom, neki već nakon tri mjeseca. Svi su primili srednje i visoke doze. U dva je poboljšanja dosegla >1 logMAR, maksimalno moguće samo za čunjeve.
Osjetljivost izazvana čunjićima bila je najveća kod pacijenata koji su bili najteže pogođeni na početku. Gotovo svi pacijenti s poboljšanom funkcijom konusa također su pokazali poboljšanje u jednoj ili više drugih mjera.
Četiri sudionika pokazala su vizualno značajan napredak u svojoj sposobnosti navigacije složenijim stazama u usporedbi s osnovnom linijom, od kojih je jedan nastavio pokazivati to poboljšanje najmanje dvije godine.
Šest sudionika doživjelo je klinički značajno povećanje rezultata kvalitete života povezanih s vidom.
"Ovi rezultati potvrđuju prisutnost produktivnog in vivo uređivanja gena pomoću EDIT-101, terapijske razine ekspresije proteina CEP290 i poboljšanu funkciju fotoreceptora čunjića."
Ova mala studija pokazala je visok sigurnosni profil i poboljšanu funkciju fotoreceptora nakon primjene EDIT-101 sudionicima. Ovi rezultati "podržavaju daljnja in vivo istraživanja uređivanja gena CRISPR-Cas9 za liječenje naslijeđenih degeneracija retine uzrokovanih IVS26 CEP290 varijantom i drugim genetskim uzrocima."
Područja vrijedna daljnjeg istraživanja uključuju nalaz da poboljšana funkcija čunjića nakon terapije nije jednaka poboljšanoj vidnoj oštrini, što je klinički relevantna mjera. Drugo, ranija intervencija može dati bolje rezultate. Konačno, ako su ciljane obje kopije gena, terapijska korist može biti veća.