Gen APOE4 povezan s ranim početkom Alzheimerove bolesti

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature Medicine, istraživači su ispitali utjecaj homozigotnosti APOE4 (skraćeno od apolipoprotein E4) na Alzheimerovu bolest (AD) koristeći patološke, kliničke, i analiza biomarkera. Otkrili su da homozigoti APOE4 pokazuju patologiju AD i povišene razine biomarkera AD počevši od 55. Godine, što predstavlja posebnu varijantu AD i novi cilj za terapiju.

Alzheimerova bolest (AD) povezana je s rijetkim i uobičajenim genetskim varijantama koje doprinose njezinoj patogenezi. Mutacije u genima kao što su APP, PSEN1 i PSEN2 uzrokuju ranu pojavu autosomno dominantnog AD-a (ADAD), dok višestruki drugi geni povećavaju rizik od sporadičnog AD-a. APOE je značajan genetski čimbenik rizika, pri čemu homozigoti APOE4 imaju znatno veći rizik od AD demencije tijekom života u usporedbi s heterozigotima ili nenositeljima. Međutim, predvidljivost pojave simptoma u APOE4 homozigota nije temeljito proučena. Predvidljivi slijed patoloških, biomarkerskih i kliničkih promjena u genetski uvjetovanoj astmi pruža informacije o patofiziologiji astme. Iako su prethodne studije procijenile utjecaj APOE na promjene biomarkera, malo ih je analiziralo učinak doze gena na kategorije biomarkera astme u APOE4 homozigota. Razumijevanje ovih genetskih utjecaja može pomoći u razvoju individualiziranih strategija prevencije i pristupa liječenju astme.

Cilj ove studije bio je stoga procijeniti patološke, kliničke promjene i promjene biomarkera kod osoba s homozigotnošću APOE4 kako bi se utvrdilo mogu li se klasificirati kao različita vrsta genetski uvjetovane demencije, potencijalno predstavljajući jednu od najčešćih monogenih bolesti.

U ovoj studiji korištena su dva odvojena izvora podataka o ljudima:

1. neuropatološka studija koja koristi podatke donora mozga iz Nacionalnog koordinacijskog centra za Alzheimerovu bolest (NACC) (n = 3297) i
2. in vivo analiza iz pet kliničkih kohorti s različitim biomarkerima (n = 10 039).

Studija je uključivala pojedince iz NACC-a s neuropatološkom procjenom, podacima o APOE haplotipovima, kliničkom procjenom i informacijama o dobi početka bolesti. Osim toga, pet kliničkih kohorti uključivalo je podatke iz Inicijative za neuroimaging Alzheimerove bolesti, studije A4, studije ALFA, registra za prevenciju Alzheimerove bolesti iz Wisconsina i projekta OASIS3. Ove su skupine pokrivale različite biomarkere, usredotočujući se na pretklinički AD. Za sudionike su korišteni svi dostupni podaci o kliničkoj dijagnozi i APOE haplotipu.

Kao dio biokemijske analize, mjerenja biofluida uzeta su od 1665 sudionika s tri mjesta. Tehnologija Elecsys korištena je za analizu cerebrospinalne tekućine (CSF) Aβ1–42 i pTau181 i SIMOA (skraćenica za single molecule array) za pTau i NfL u plazmi. Mjerenja Aβ1–40 nisu bila dostupna na tri mjesta, a omjer Aβ1–42 ili Aβ1–40 nije bio uključen.

Kod snimanja mozga, volumen hipokampusa procijenjen je pomoću T1-ponderirane MRI (magnetske rezonancije) u 5108 sudionika. Uz to, učinjeno je PET snimanje amiloida (pozitronska emisijska tomografija) korištenjem različitih markera u 7490 sudionika, a 1267 sudionika podvrgnuto je tau PET snimanju s flortaucipirom.

Osim toga, studija je koristila različite statističke metode, uključujući hi-kvadrat testove, Kruskal-Wallisove testove, usporedbe po parovima, Kaplan-Meierovu analizu preživljavanja, Coxov regresijski model i Welchov t-test.

U postmortalnim podacima, homozigoti APOE4 dosljedno su pokazivali visoke ili umjerene rezultate za promjene neuropatologije AD u svim dobnim skupinama. Analiza biomarkera in vivo pokazala je da homozigoti APOE4 imaju znatno više razine abnormalnih biomarkera u usporedbi s homozigotima APOE3, počevši od 55. Godine, s gotovo potpunim uklanjanjem abnormalnih razina biomarkera do 65. Godine.

Homozigoti APOE4 pokazuju raniji početak simptoma Alzheimerove bolesti (AD), blago kognitivno oštećenje, demenciju i smrt u usporedbi s homozigotima APOE3. Predvidljivost vremena do pojave simptoma u homozigota za APOE4 usporediva je s onom u osoba s mutacijama u genu PSEN1 i Downovim sindromom.

Biomarkeri AD u homozigota APOE4 pokazali su rane abnormalnosti, s promjenama u razinama proteina Aβ1–42 u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) i Centiloidnim rezultatima do 50. Godine života. Povećanje razine fosforiliranog tau (pTau) u likvoru i plazmi primijećeno je u ranim 50-im godinama, otprilike 10-15 godina prije pojave simptoma. Razina proteina lakog lanca neurofilamenta dramatično je porasla, što ukazuje na neurodegeneraciju, dok je atrofija hipokampusa započela ranije, što ukazuje na različitu putanju za biomarkere povezane s APOE4. Integrirano modeliranje istaknulo je sličnosti u promjenama biomarkera između homozigota za APOE4, ADAD i Downov sindrom, s primjetnim razlikama u atrofiji hipokampusa. Promjene biomarkera u fazi AD demencije nisu pokazale značajne razlike između APOE haplotipova, što ukazuje na postojanost patologije bez obzira na genotip i dob. Osim toga, jasni učinci doziranja gena pronađeni su kod heterozigota APOE3 i APOE4 na neuropatologiju, kognitivne promjene, dob u trenutku smrti i profile biomarkera.

Unatoč opsežnoj analizi APOE4 homozigota, studija je ograničena pristranošću uvedenom praktičnim odabirom uzorka, kao i varijabilnošću između skupova podataka, nedostatkom podataka o razinama Aβ1-40, dizajnom presjeka i demografijom pretežno bijelih sudionika. U budućnosti će biti prioritet uključiti različite populacije u studije kako bi se u potpunosti razumio utjecaj APOE4 na rizik od AD.

U zaključku, studija pruža uvjerljive dokaze da APOE4 homozigoti predstavljaju različitu genetsku manifestaciju Alzheimerove bolesti. Ovo otkriće ima značajne implikacije za javno zdravlje, praksu genetskog savjetovanja za kliconoše i smjer budućih istraživačkih inicijativa.