Glavne funkcionalne jedinice kože koje sudjeluju u zacjeljivanju kožnih defekata i stvaranju ožiljaka

Postoji mnogo adhezivnih molekula - sve one stvaraju potpornu mrežu duž koje se stanice kreću, vežu se za određene receptore na površini staničnih membrana, prenoseći informacije jedna drugoj pomoću medijatora: citokina, faktora rasta, dušikovog oksida itd.

Bazalni keratinocit

Bazalni keratinocit nije samo matična stanica epiderme, koja daje početak svim stanicama koje je prekrivaju, već i pokretni i snažan bioenergetski sustav. Proizvodi mnoge biološki aktivne molekule, poput epidermalnog faktora rasta (EGF), faktora rasta sličnih inzulinu (IGF), faktora rasta fibroblasta (FGF), faktora rasta trombocita (PDGF), faktora rasta makrofaga (MDGF), faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), transformirajućeg faktora rasta alfa (TGF-a) itd. Nakon što su saznali za oštećenje epiderme putem informacijskih molekula, bazalni keratinociti i kambijalne stanice znojnih žlijezda i folikula dlake počinju aktivno proliferirati i kretati se duž dna rane radi njezine epitelizacije. Stimulirani detritusom rane, medijatorima upale i fragmentima uništenih stanica, aktivno sintetiziraju faktore rasta koji potiču ubrzano zacjeljivanje rana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kolagen

Glavna strukturna komponenta vezivnog i ožiljnog tkiva je kolagen. Kolagen je najčešći protein u sisavaca. Sintetiziraju ga fibroblasti u koži iz slobodnih aminokiselina u prisutnosti kofaktora - askorbinske kiseline i čini gotovo trećinu ukupne mase ljudskih proteina. Sadrži prolin, lizin, metionin i tirozin u malim količinama. Glicin čini 35%, a hidroksiprolin i hidroksilizin po 22%. Oko 40% nalazi se u koži, gdje je predstavljen kolagenom tipova I, III, IV, V i VII. Svaka vrsta kolagena ima svoje strukturne značajke, preferencijalnu lokalizaciju i, shodno tome, obavlja različite funkcije. Kolagen tipa III sastoji se od tankih fibrila, u koži se naziva retikularni protein. Prisutan je u većim količinama u gornjem dijelu dermisa. Kolagen tipa I je najčešći ljudski kolagen, tvori deblje fibrile dubokih slojeva dermisa. Kolagen tipa IV je komponenta bazalne membrane. Kolagen tipa V dio je krvnih žila i svih slojeva dermisa, kolagen tipa VII tvori „sidrene“ fibrile koje povezuju bazalne membrane s papilarnim slojem dermisa.

Osnovna struktura kolagena je tripletni polipeptidni lanac, koji tvori strukturu trostruke spirale, a sastoji se od alfa lanaca različitih tipova. Postoje 4 tipa alfa lanaca, njihova kombinacija određuje tip kolagena. Svaki lanac ima molekularnu masu od oko 120 000 kDa. Krajevi lanaca su slobodni i ne sudjeluju u stvaranju spirale, pa su te točke osjetljive na proteolitičke enzime, posebno na kolagenazu, koja specifično prekida veze između glicina i hidroksiprolina. U fibroblastima se kolagen nalazi u obliku tripletnih spirala prokolagena. Nakon ekspresije u međustaničnom matriksu, prokolagen se pretvara u tropokolagen. Molekule tropokolagena međusobno su povezane s pomakom od 1/4 duljine, fiksirane disulfidnim mostovima i tako dobivaju prugastu strukturu vidljivu u elektronskom mikroskopu. Nakon oslobađanja molekula kolagena (tropokolagena) u izvanstanično okruženje, one se skupljaju u kolagena vlakna i snopove koji tvore guste mreže, stvarajući čvrsti okvir u dermisu i hipodermisu.

Subfibrile treba smatrati najmanjom strukturnom jedinicom zrelog kolagena dermisa ljudske kože. Imaju promjer od 3-5 μm i spiralno su raspoređene duž fibrile, koja se smatra strukturnim elementom kolagena 2. reda. Fibrile imaju promjer od 60 do 110 μm. Kolagene fibrile, grupirane u snopove, tvore kolagena vlakna. Promjer kolagenog vlakna je od 5-7 μm do 30 μm. Blisko smještena kolagena vlakna formiraju se u kolagene snopove. Zbog složenosti strukture kolagena, prisutnosti spiralnih tripletnih struktura povezanih umrežavanjem različitih redova, sinteza i katabolizam kolagena traje dugo, do 60 dana.

U uvjetima traume kože, koja je uvijek popraćena hipoksijom, nakupljanjem produkata raspada i slobodnih radikala u rani, povećava se proliferativna i sintetska aktivnost fibroblasta, a oni reagiraju povećanom sintezom kolagena. Poznato je da stvaranje kolagenih vlakana zahtijeva određene uvjete. Tako blago kisela okolina, neki elektroliti, hondroitin sulfat i drugi polisaharidi ubrzavaju fibrilogenezu. Vitamin C, kateholamini, nezasićene masne kiseline, posebno linolna, inhibiraju polimerizaciju kolagena. Samoregulaciju sinteze i razgradnje kolagena reguliraju i aminokiseline koje se nalaze u međustaničnom okruženju. Dakle, polikation poli-L lizin inhibira biosintezu kolagena, a polianion poli-L glutamat je stimulira. Zbog činjenice da vrijeme sinteze kolagena prevladava nad vremenom njegove razgradnje, dolazi do značajnog nakupljanja kolagena u rani, koji postaje osnova za budući ožiljak. Razgradnja kolagena provodi se uz pomoć fibrinolitičke aktivnosti posebnih stanica i specifičnih enzima.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kolagenaza

Specifični enzim za razgradnju najčešćih tipova kolagena I i III u koži je kolagenaza. Enzimi poput elastaze, plazminogena i drugih enzima igraju pomoćnu ulogu. Kolagenaza regulira količinu kolagena u koži i ožiljnom tkivu. Smatra se da veličina ožiljka koji ostaje na koži nakon zacjeljivanja rane ovisi uglavnom o aktivnosti kolagenaze. Proizvode je epidermalne stanice, fibroblasti, makrofagi, eozinofili i predstavlja metaloproteinazu. Fibroblasti koji sudjeluju u uništavanju struktura koje sadrže kolagen nazivaju se fibroklasti. Neki fibroklasti ne samo da luče kolagenazu, već i apsorbiraju i koriste kolagen. Ovisno o specifičnoj situaciji u rani, stanju makroorganizma, racionalnosti mjera liječenja, prisutnosti popratne flore, u zoni ozljede prevladavaju procesi fibrinogeneze ili fibroklazije, tj. sinteze ili uništavanja struktura koje sadrže kolagen. Ako svježe stanice koje proizvode kolagenazu prestanu ulaziti u mjesto upale, a stare izgube tu sposobnost, nastaje preduvjet za nakupljanje kolagena. Osim toga, visoka aktivnost kolagenaze u mjestu upale ne znači da je to jamstvo optimizacije reparativnih procesa i da je rana osigurana od fibroznih transformacija. Aktivacija fibrolitičkih procesa često se smatra pogoršanjem upale i njezinom kronizacijom, dok se prevlast fibrogeneze smatra njezinim slabljenjem. Fibrogeneza, odnosno stvaranje ožiljnog tkiva na mjestu ozljede kože, provodi se uglavnom uz sudjelovanje mastocita, limfocita, makrofaga i fibroblasta. Pokretački vazoaktivni trenutak provodi se uz pomoć mastocita, biološki aktivnih tvari, koje pomažu privući limfocite na leziju. Produkti raspadanja tkiva aktiviraju T-limfocite, koji putem limfokina povezuju makrofage s fibroblastičnim procesom ili izravno stimuliraju makrofage proteazama (nekrohormonima). Mononuklearne stanice ne samo da stimuliraju funkciju fibroblasta, već ih i inhibiraju, djelujući kao pravi regulatori fibrogeneze, oslobađajući upalne medijatore i druge proteaze.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mastociti

Mastociti su stanice karakterizirane pleomorfizmom s velikim okruglim ili ovalnim jezgrama i hiperkromno obojenim bazofilnim granulama u citoplazmi. Nalaze se u velikim količinama u gornjem dermisu i oko krvnih žila. Izvor su biološki aktivnih tvari (histamin, prostaglandin E2, kemotaktički faktori, heparin, serotonin, faktor rasta trombocita itd.). Kada je koža oštećena, mastociti ih oslobađaju u izvanstanični okoliš, pokrećući početnu kratkotrajnu vazodilatatornu reakciju kao odgovor na ozljedu. Histamin je snažan vazoaktivni lijek koji dovodi do vazodilatacije i povećane propusnosti vaskularne stijenke, posebno postkapilarnih venula. Godine 1891. II. Mečnikov je ovu reakciju procijenio kao zaštitnu kako bi se olakšao pristup leukocita i drugih imunokompetentnih stanica leziji. Osim toga, stimulira sintetsku aktivnost melanocita, što je povezano s čestom posttraumatskom pigmentacijom. Također uzrokuje stimulaciju mitoze epidermalnih stanica, što je jedan od ključnih trenutaka u zacjeljivanju rana. Heparin, pak, smanjuje propusnost međustanične tvari. Dakle, mastociti nisu samo regulatori vaskularnih reakcija u zoni ozljede, već i međustaničnih interakcija, a time i imunoloških, zaštitnih i reparativnih procesa u rani.

Makrofagi

U procesu fibrogeneze, u cijeljenju rana, limfociti, makrofagi i fibroblasti igraju odlučujuću ulogu. Ostale stanice igraju pomoćnu ulogu, budući da mogu utjecati na funkciju trijade (limfociti, makrofagi, fibroblasti) putem histamina i biogenih amina. Stanice međusobno djeluju i s izvanstaničnim matriksom putem membranskih receptora, adhezivnih međustaničnih i stanično-matriksnih molekula, medijatora. Aktivnost limfocita, makrofaga i fibroblasta također je stimulirana produktima raspadanja tkiva, T-limfociti putem limfokina povezuju makrofage s fibroblastičnim procesom ili izravno stimuliraju makrofage proteazama (nekrohormonima). Makrofagi, pak, ne samo da stimuliraju funkcije fibroblasta, već ih i inhibiraju oslobađanjem upalnih medijatora i drugih proteaza. Dakle, u fazi cijeljenja rane, glavne aktivne stanice su makrofagi, koji aktivno sudjeluju u čišćenju rane od staničnog detritusa, bakterijske infekcije i potiču cijeljenje rane.

Funkciju makrofaga u epidermisu obavljaju i Langerhansove stanice koje se nalaze i u dermisu. Kada je koža oštećena, oštećene su i Langerhansove stanice koje oslobađaju medijatore upale, poput lizosomskih enzima. Tkivni makrofagi ili histiociti čine oko 25% staničnih elemenata vezivnog tkiva. Sintetiziraju niz medijatora, enzima, interferona, faktora rasta, proteina komplementa, faktora tumorske nekroze, imaju visoku fagocitnu i baktericidnu aktivnost itd. Kada je koža ozlijeđena, metabolizam u histiocitima naglo se povećava, povećavaju se u veličini, povećava im se baktericidna, fagocitna i sintetska aktivnost, zbog čega u ranu ulazi veliki broj biološki aktivnih molekula.

Utvrđeno je da faktor rasta fibroblasta, epidermalni faktor rasta i faktor sličan inzulinu koje luče makrofagi ubrzavaju zacjeljivanje rana, transformirajući faktor rasta beta (TGF-B) potiče stvaranje ožiljnog tkiva. Aktiviranje aktivnosti makrofaga ili blokiranje određenih receptora staničnih membrana može regulirati proces obnove kože. Na primjer, korištenjem imunostimulansa moguće je aktivirati makrofage, povećavajući nespecifični imunitet. Poznato je da makrofag ima receptore koji prepoznaju polisaharide koji sadrže manozu i glukozu (manane i glukane), a koji se nalaze u Aloe Veri, stoga je mehanizam djelovanja pripravaka aloe koji se koriste za dugotrajno nezacjeljujuće rane, čireve i akne jasan.

Fibroblasti

Osnova i najrašireniji stanični oblik vezivnog tkiva je fibroblast. Funkcija fibroblasta uključuje proizvodnju ugljikohidratno-proteinskih kompleksa (proteoglikana i glikoproteina), stvaranje kolagena, retikulina, elastičnih vlakana. Fibroblasti reguliraju metabolizam i strukturnu stabilnost tih elemenata, uključujući njihov katabolizam, modeliranje njihovog "mikrookruženja" i epitelno-mezenhimsku interakciju. Fibroblasti proizvode glikozaminoglikane, od kojih je hijaluronska kiselina najvažnija. U kombinaciji s vlaknastim komponentama fibroblasta, oni također određuju prostornu strukturu (arhitektoniku) vezivnog tkiva. Populacija fibroblasta je heterogena. Fibroblasti različitog stupnja zrelosti dijele se na slabo diferencirane, mlade, zrele i neaktivne. Zreli oblici uključuju fibroklaste, u kojima proces lize kolagena prevladava nad funkcijom njegove proizvodnje.

Posljednjih godina specificirana je heterogenost "fibroblastnog sustava". Pronađena su tri mitotički aktivna prekursora fibroblasta - stanični tipovi MFI, MFII, MFIII i tri postmitotička fibrocita - PMFIV, PMFV, PMFVI. Staničnim diobama, MFI se sukcesivno diferencira u MFII, MFIII i PMMV, PMFV, PMFVI, PMFVI karakterizira sposobnost sinteze kolagena I, III i V tipova, progeoglikana i drugih komponenti međustanične matrice. Nakon razdoblja visoke metaboličke aktivnosti, PMFVI degenerira i podliježe apoptozi. Optimalni omjer između fibroblasta i fibrocita je 2:1. Kako se fibroblasti akumuliraju, njihov rast se usporava kao rezultat prestanka diobe zrelih stanica koje su prešle na biosintezu kolagena. Produkti razgradnje kolagena stimuliraju njegovu sintezu prema principu povratne sprege. Nove stanice prestaju se formirati iz prekursora zbog iscrpljivanja faktora rasta, kao i zbog proizvodnje inhibitora rasta od strane samih fibroblasta - halona.

Vezivno tkivo je bogato staničnim elementima, ali raspon staničnih oblika je posebno širok kod kronične upale i fibrozirajućih procesa. Tako se u keloidnim ožiljcima pojavljuju atipični, divovski, patološki fibroblasti. veličine (od 10x45 do 12x65 μm), koji su patognomoničan znak keloida. Fibroblasti dobiveni iz hipertrofičnih ožiljaka neki autori nazivaju miofibroblastima zbog visoko razvijenih snopova aktiničnih filamenata, čije je stvaranje povezano s izduživanjem oblika fibroblasta. Međutim, ovoj se tvrdnji može prigovoriti, budući da svi fibroblasti in vivo, posebno u ožiljcima, imaju izduženi oblik, a njihovi nastavci ponekad imaju duljinu veću od 10 puta veće od veličine tijela stanice. To se objašnjava gustoćom ožiljnog tkiva i pokretljivošću fibroblasta. Krećući se duž snopova kolagenih vlakana u gustoj masi ožiljka u beznačajnoj količini intersticijske tvari, protežu se duž svoje osi i ponekad se pretvaraju u tanke vretenaste stanice s vrlo dugim nastavcima.

Povećana mitotička i sintetska aktivnost fibroblasta nakon traume kože stimulirana je prvo produktima razgradnje tkiva, slobodnim radikalima, zatim faktorima rasta: (PDGF)-trombocitni faktor rasta, faktor rasta fibroblasta (FGF), zatim iMDGF-faktor rasta makrofaga. Fibroblasti sami sintetiziraju proteaze (kolagenaza, hijaluronidaza, elastaza), trombocitni faktor rasta, transformirajući faktor rasta-beta, epidermalni faktor rasta, kolagen, elastin itd. Reorganizacija granulacijskog tkiva u ožiljno tkivo složen je proces koji se temelji na stalno promjenjivoj ravnoteži između sinteze kolagena i njegovog uništavanja kolagenazom. Ovisno o specifičnoj situaciji, fibroblasti ili proizvode kolagen ili luče kolagenazu pod utjecajem proteaza i, prije svega, aktivatora plazminogena. Prisutnost mladih, nediferenciranih oblika fibroblasta; divovskih, patoloških, funkcionalno aktivnih fibroblasta, zajedno s prekomjernom biosintezom kolagena, osigurava stalan rast keloidnih ožiljaka.

[ 14 ], [ 15 ]

Hijaluronska kiselina

To je prirodni polisaharid, visoke molekularne težine (1.000.000 daltona), koji se nalazi u intersticijskoj tvari. Hijaluronska kiselina nije specifična za vrstu, hidrofilna je. Važno fizičko svojstvo hijaluronske kiseline je njezina visoka viskoznost, zbog koje igra ulogu cementirajuće tvari, vežući kolagene snopove i fibrile međusobno i sa stanicama. Prostor između kolagenih fibrila, malih krvnih žila, stanica zauzima otopina hijaluronske kiseline. Hijaluronska kiselina, obavijajući male krvne žile, jača njihovu stijenku, sprječava izlučivanje tekućeg dijela krvi u okolna tkiva. U velikoj mjeri obavlja potpornu funkciju, održavajući otpornost tkiva i kože na mehaničke čimbenike. Hijaluronska kiselina je jaki kation koji aktivno veže anione u intersticijskom prostoru, stoga procesi izmjene između staničnog i izvanstaničnog prostora, proliferativni procesi u koži ovise o stanju glikozaminoglikana i hijaluronske kiseline. Jedna molekula hijaluronske kiseline ima sposobnost zadržati oko 500 molekula vode u svojoj blizini, što je osnova za hidrofilnost i kapacitet vlage intersticijskog prostora.

Hijaluronska kiselina se u većim količinama nalazi u papilarnom sloju dermisa, granularnom sloju epidermisa, kao i duž krvnih žila i dodataka kože. Zbog brojnih karboksilnih skupina, molekula hijaluronske kiseline je negativno nabijena i može se kretati u električnom polju. Depolimerizaciju kiseline provodi enzim hijaluronidaza (lidaza), koji djeluje u dvije faze. Prvo, enzim depolimerizira molekulu, a zatim je dijeli na male fragmente. Kao rezultat toga, viskoznost gelova koje tvori kiselina naglo se smanjuje, a propusnost struktura kože povećava. Zbog tih svojstava, bakterije koje sintetiziraju hijaluronidazu lako mogu prevladati kožnu barijeru. Hijaluronska kiselina ima stimulirajući učinak na fibroblaste, pojačavajući njihovu migraciju i aktivirajući sintezu kolagena, ima dezinfekcijsko, protuupalno i zacjeljujuće djelovanje. Osim toga, ima antioksidativna, imunostimulirajuća svojstva, ne stvara komplekse s proteinima. Nalazeći se u međustaničnom prostoru vezivnog tkiva u obliku stabilnog gela s vodom, osigurava uklanjanje metaboličkih produkata kroz kožu.

Fibronektin

U procesu zaustavljanja upalne reakcije, obnavlja se matrica vezivnog tkiva. Jedna od glavnih strukturnih komponenti izvanstanične matrice je glikoprotein fibronektin. Fibroblasti i makrofagi rane aktivno luče fibronektin kako bi ubrzali kontrakciju rane i obnovili bazalnu membranu. Elektronsko-mikroskopski pregled fibroblasta rane otkriva veliki broj paralelnih snopova staničnih fibronektinskih filamenata, što je omogućilo brojnim istraživačima da fibroblaste rane nazovu miofibroblasti. Budući da je adhezivna molekula i postoji u dva oblika - staničnom i plazmatskom, fibronektin u međustaničnoj matrici djeluje kao "rafteri" i osigurava snažno prianjanje fibroblasta na matricu vezivnog tkiva. Stanične molekule fibronektina vežu se jedna za drugu putem disulfidnih veza i, zajedno s kolagenom, elastinom i glikozaminoglikanima, ispunjavaju međustaničnu matricu. Tijekom cijeljenja rane, fibronektin djeluje kao primarni okvir koji stvara određenu orijentaciju fibroblasta i kolagenih vlakana u zoni popravka. Veže kolagena vlakna na fibroblaste putem aktiničnih snopova fibroblastnih filamenata. Dakle, fibronektin može djelovati kao regulator ravnoteže fibroblastičnih procesa, uzrokujući privlačenje fibroblasta, vežući se za kolagene fibrile i inhibirajući njihov rast. Može se reći da zbog fibronektina faza upalne infiltracije u samoj rani prelazi u granulomatozno-fibrozni stadij.

[ 16 ]