Mehanizmi koji dovode do nastanka keloidnih i hipertrofičnih ožiljaka

Nedostatak bilo koje komponente potrebne za provedbu "zaštitne", fiziološke upale može produžiti ovaj proces i prenijeti ga na "neadekvatnu" razinu. U slučaju sekundarne infekcije koja se pridruži ozljedi na pozadini smanjenog imuniteta, endokrinopatija i drugih predisponirajućih čimbenika, dolazi do kroničnosti upalnog procesa, što dovodi do disregeneracije vezivnog tkiva dermisa, neuravnoteženog nakupljanja makromolekularnih komponenti vezivnog tkiva s stvaranjem keloidnih i hipertrofičnih ožiljaka, koji se često kombiniraju u skupinu patoloških ožiljaka. Duboke ozljede velikog područja, posebno nakon termičkih i kemijskih opeklina, s djelomičnim uništavanjem kožnih dodataka, među najopasnijima su u smislu pojave patoloških ožiljaka. Proces reparacije kod ove vrste ozljede kompliciran je zbog odsutnosti čak i fragmenata bazalne membrane s bazalnim keratinocitima. Takve ozljede javljaju se kod opeklina IIIa i IIIb stupnja: kod duboke kirurške dermoabrazije, na primjer, nakon uklanjanja tetovaže: kod ozljeda zadobivenih tijekom vojnih djelovanja, kod kuće, na poslu. U tim slučajevima epitelizacija je spora i... uglavnom zbog očuvanih epitelnih stanica ostataka folikula dlake ili lojnih i znojnih žlijezda. Osim toga, takve ozljede dovode do smanjenja opće reaktivnosti tijela, lokalnog imuniteta i često su popraćene dodavanjem sekundarne infekcije. Normalna upalna reakcija pretvara se u dugotrajnu alterativno upalu, s produbljivanjem defekta kože, nakupljanjem produkata raspadanja i slobodnih radikala u rani. Slični procesi se događaju u koži s ozljedama dubljim od srednjeg sloja dermisa, u kojima čak ni folikuli dlake praktički nisu očuvani. Ako ozljeda ima veliku površinu, popraćena je procesom dugotrajne upale zbog dodavanja sekundarne infekcije i prisutnosti velikog broja uništenih tkiva, uvijek zacjeljuje sekundarnom intencijom. Štoviše, takve ozljede često ne zacjeljuju same od sebe. Potrebna je autodermoplastika. Zacjeljivanje velikih površina rana je sporo, popraćeno stvaranjem granulacija i dugotrajnom upalnom reakcijom koja nadilazi adekvatnu upalu. Hipoksija i poremećena mikrocirkulacija kao posljedica dugotrajnog upalnog procesa dovode do nakupljanja detritusa kože i medijatora upale u rani. Produkti raspadanja tkiva (autoantigeni) djeluju kao biološki stimulatori fibrogeneze i dovode do neravnoteže u ovom sustavu stvaranjem velikog broja fibroblastičnih stanica, koje karakterizira visoki metabolizam. Osim toga, periciti uništenih kapilara transformiraju se u fibroblaste. Nakupljanje funkcionalno aktivnih fibroblasta na mjestu patološkog procesa određuje prirodu daljnjih promjena u ožiljnom tkivu. Zbog poremećene mikrocirkulacije,Svježi makrofagi prestaju ulaziti u mjesto upale, aktivno sintetizirajući kolagenazu - stvaraju se preduvjeti za nakupljanje kolagena. Sve to dovodi do neuravnoteženog rasta i prekomjernog stvaranja makromolekularnih komponenti vezivnog tkiva, posebno fibrilarnog kolagena, fibronektina, hijaluronske kiseline i sulfatiranih glikozaminoglikana, te povećanog sadržaja vezane vode. Osim promjene morfologije kolagenih vlakana, dolazi do manifestacije trifunkcionalnog transverzalnog piridinolinskog umrežavanja u njima, karakterističnog za kolagen tipa II hrskavičnog tkiva i kolagen tipa I koštanog tkiva i tetiva. Oksidativni stres koji prati kroničnu upalu postaje dodatni lokalni okidač koji izaziva stimulaciju sintetske i proliferativne aktivnosti fibroblasta s povećanim metabolizmom, uzrokujući disregeneraciju vezivnog tkiva dermisa s nastankom keloida.

Dakle, svi gore navedeni čimbenici izazivaju i podržavaju neadekvatnu upalnu reakciju u rani; patološku proliferaciju vezivnog tkiva s prevalencijom među staničnim elementima funkcionalno aktivnih s visokim metabolizmom, nediferenciranih, mladih stanica fibroblastne serije, kao i divovskih funkcionalno aktivnih patoloških fibroblasta s visokom razinom sinteze atipičnog kolagena i transformirajućeg faktora rasta beta. U hipertrofičnim i keloidnim ožiljcima, stvaranje kolagena prevladava nad njegovim propadanjem zbog nedostatka kolagenaze, uslijed čega se razvija snažna fibroza. Nedostatak askorbinske kiseline, elemenata u tragovima (cink, bakar, željezo, kobalt, kalij, magnezij), kisika nadopunjuje nepovoljnu lokalnu pozadinu, podržavajući dugotrajni upalni proces, što pogoršava zacjeljivanje rana.

Uz navedene patogenetske momente koji objašnjavaju mehanizam nastanka patoloških ožiljaka, još uvijek postoje nedovoljno proučeni, kao što su, na primjer, autoimuni procesi. Posljednjih godina, korištenjem visoko osjetljivog enzimskog imunotesta na čvrstoj fazi, otkrivena su prirodna autoantitijela na medijatore upale i na različite vrste kolagena, što može ukazivati na sudjelovanje autoimunih procesa u brzom rastu ožiljnog tkiva i nastanku patoloških ožiljaka.

Sumirajući poznate lokalne uzroke pojave nefizioloških ožiljaka, trebali bismo se osvrnuti i na općenite.

Uobičajeni uzroci koji dovode do stvaranja keloida.

Disfunkcija endokrinog sustava. Funkcionalno stanje nadbubrežne kore je od primarne važnosti. Keloidni ožiljci često nastaju zbog stresa. Poznato je da su kortikosteroidi hormoni stresa, inhibiraju mitotičku i sintetsku aktivnost stanica, a posebno fibroblasta, ali ubrzavaju njihovu diferencijaciju, čime inhibiraju proces stvaranja ožiljnog tkiva i produžuju upalnu reakciju u rani. Iscrpljivanje nadbubrežne kore dugotrajnim stresom dovodi do nedostatka kortikosteroida, adrenokortikotropnog hormona hipofize, povećane fibrogeneze i povećanja volumena ožiljka.

Hormoni štitnjače, mineralokortikoidi, androgeni, somatotropni hormon, anabolički steroidi stimuliraju vezivno tkivo, povećavaju mitotičku i proliferativnu aktivnost njegovih stanica, pojačavaju stvaranje kolagena, stvaranje granulacijskog tkiva. Višak slobodnog testosterona u krvi pod utjecajem alfa-reduktaze pretvara se u dihidrotestosteron, koji se veže na receptore epitelnih stanica lojnih žlijezda, dermalnih fibroblasta, uzrokujući njihovu proliferativnu, mitotičku i sintetsku aktivnost. Povećana količina ovih hormona može poslužiti kao predisponirajući faktor za rast keloida.

Nedostatak estrogena doprinosi kroničnoj upali zbog slabljenja reparativnih procesa i stvaranja kolagena.

Smanjenje ukupne reaktivnosti

Smanjenje općeg i lokalnog imuniteta zbog kroničnih bolesti i stresa dovodi do pogoršanja fagocitne funkcije leukocita i makrofaga te smanjene proizvodnje imunoglobulina. To dovodi do nakupljanja produkata raspada, slobodnih radikala i infektivnih uzročnika u zoni ozljede; pogoršanja mikrocirkulacije i hipoksije, koji igraju glavnu ulogu u razvoju dugotrajnog upalnog procesa.

Poremećaj regulatornih funkcija središnjeg živčanog sustava.

Kao rezultat toga, svi uobičajeni uzroci koji doprinose produljenoj upali dovode do razvoja nepovoljnih procesa u rani i daju poticaj povećanju broja fibroblastičnih stanica, pojavi različitih populacija fibroblasta s povećanim metabolizmom, sintetskom i proliferativnom aktivnošću te, posljedično, povećanoj i produljenoj fibrogenezi.

Biokemija keloidnih i hipertrofičnih ožiljaka

Glavnu masu keloidnog ožiljka čine kolagena vlakna, koja su izgrađena od fibrilarnih proteina - molekula tropokolagena. Poznato je da je sinteza kolagena u keloidima približno 20 puta veća nego u normalnoj koži i 8 puta veća nego u hipertrofičnim ožiljcima. U mladim keloidnim ožiljcima sadržaj kolagena tipa III je smanjen, u starijim ožiljcima ovaj pokazatelj je isti kao i u hipertrofičnim ožiljcima. Prosječan sadržaj piridinskih unakrsnih veza u keloidnom kolagenu je 2 puta veći nego u kolagenu hipertrofičnog ožiljka. U mladim hipertrofičnim ožiljcima povećani sadržaj beta lanaca kolagena unutar 7 godina nakon ozljede približava se vrijednostima normalne kože, u keloidnim ožiljcima takvo smanjenje nije zabilježeno.

Keloidni ožiljci sadrže 4 puta više kalcija od normalne kože, veliku količinu hijaluronske kiseline i hondroitin sulfata, što se smatra jednim od znakova nezrelog stanja vezivnog tkiva. Istraživanja posljednjih godina pokazala su da keloidni ožiljci i krv pacijenata s keloidnim ožiljcima sadrže značajnu količinu transformirajućeg faktora rasta - TGF-beta, koji se sastoji od niza molekula (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), koje aktiviraju staničnu proliferaciju, diferencijaciju i potiču proizvodnju izvanstaničnog matriksa.

Budući da se ožiljno tkivo prvenstveno sastoji od kolagenih vlakana, a razgradnju kolagena pokreću visoko specijalizirani enzimi zvani tkivne kolagenaze, izgled ožiljka uvelike ovisi o aktivnosti kolagenaze i omjeru kolagena i kolagenaze.

Kolagenaza koju proizvode fibroblasti i makrofagi razgrađuje kolagen, ali nastali peptidi stimuliraju sintezu novog kolagena u fibroblastima. Kao rezultat toga, omjer kolagena i kolagenaze mijenja se u korist kolagena. U ovom slučaju, ako zbog poremećaja mikrocirkulacije svježi makrofagi prestanu ulaziti u mjesto upale, a stari izgube sposobnost lučenja kolagenaze, nastaje stvarni preduvjet za nakupljanje kolagena. Stvaranje vlaknastog tkiva u tim slučajevima slijedi drugačiji put nego u slučajevima s normalnim ožiljcima. Aktivnost patoloških, funkcionalno aktivnih fibroblasta dovodi do prekomjernog nakupljanja makromolekularnih komponenti vezivnog tkiva, posebno kolagena, fibronektina, hijaluronske kiseline i sulfatiranih glikozaminoglikana. Posebnosti mikrocirkulacije u nastalom ožiljnom tkivu doprinose nakupljanja velike količine vode povezane s tim molekulama, što u kombinaciji daje kliničku sliku keloidnog ili hipertrofičnog ožiljka.

Hipertrofični ožiljci se često kombiniraju u zajedničku skupinu s keloidnim ožiljcima zbog činjenice da obje vrste karakterizira prekomjerno stvaranje fibroznog tkiva i nastaju kao posljedica poremećaja mikrocirkulacije, hipoksije, sekundarne infekcije, smanjene lokalne imunološke reaktivnosti, što u konačnici dovodi do produljene upalne reakcije i prijelaza adekvatne fiziološke upale u neadekvatnu. Kod nekih pacijenata utvrđene su endokrinopatije. Klinička i morfološka slika ove dvije vrste ožiljaka ima mnogo zajedničkog, ali postoje i značajne razlike. Biokemija hipertrofičnih i keloidnih ožiljaka također se razlikuje, posebno u metabolizmu kolagena, što nam omogućuje da kažemo da hipertrofični ožiljci zauzimaju međupoložaj u klasifikaciji ožiljaka između keloidnih i fizioloških ožiljaka.