"Kisik za stanice": jednostavan implantat pomogao je u snižavanju razine šećera bez jakih lijekova

U časopisu Nature Communications opisan je novi „kisikov“ implantat za liječenje dijabetesa tipa 1: kompaktni elektrokemijski generator kisika (iEOG) kontinuirano dovodi O₂ u makrokapsulu sa stanicama koje luče inzulin. Ovaj sustav omogućuje čvrsto pakiranje izoliranih otočića (do 60 000 IEQ/ml) i održava njihovu održivost i lučenje čak i u uvjetima niske razine kisika. Kod štakora s dijabetesom, uređaj implantiran pod kožu održavao je normalnu razinu šećera do tri mjeseca - bez imunosupresije. Kontrolni štakori, bez kisika, ostali su hiperglikemični.

Pozadina

• Glavni tehnički problem je kisik. Čim "sakrijemo" stanice iza membrane i stavimo uređaj pod kožu (praktično i lako se izvlači), nedostaje im kisika: difuzija kroz membranu i slabo prokrvljeno mjesto ne zadovoljava potrebe "proždrljivih" otočića. Otuda rana smrt, slab rad i potreba za velikim prorjeđivanjem sjemena - inače kapsula ispada ogromna.
• Zašto je to fizički tako teško? Kisik prolazi kroz tkiva samo na vrlo kratkim udaljenostima, a inkapsulirane stanice nemaju vlastite krvne žile - prvih mjeseci žive samo zahvaljujući pasivnoj difuziji. Svako zadebljanje materijala ili "zbijanje" stanica brzo prenosi središte kapsule u hipoksiju.
• Što si prije probao/ la?
  • Napravili su makrouređaje koji se mogu puniti kisikom (na primjer, βAir): unutra se nalazi spremnik koji se svakodnevno puni kisikom; provedena su predklinička i rana klinička ispitivanja. Djeluje, ali je za pacijenta naporno.
  • Isprobani su kemijski donori O₂ i "nosači" (perfluoro spojevi): pomažu, ali daju kratkotrajan i teško kontroliran učinak. Pojavili su se i "zračni" okviri za ubrzavanje isporuke O₂ u debljinu gela.
  • Same kapsule i mjesta implantacije (tanke membrane, prevaskularizacija) su poboljšani, ali bez vanjskog izvora O₂ i dalje su u granicama gustoće stanica.
• Koju prazninu u slagalici popunjava novi rad? Autori Nature Communicationsa pokazuju kontinuiranu opskrbu kisikom iz mini-generatora unutar sustava makroenkapsulacije: uređaj uzima vodu iz tkiva i elektrokemijski oslobađa O₂, koji ravnomjerno "diše" duž kapsule sa stanicama. Ideja je dati kapsuli "vlastiti akvarijski kompresor" kako bi mogla pakirati više stanica i dalje ih održavati živima i funkcionalnima - čak i u potkožnom, ne baš "oksigeniranom" mjestu.

Zašto je ovo uopće potrebno?

Transplantacija otočića ili beta stanica jedan je od najperspektivnijih puteva do „funkcionalnog izlječenja“ dijabetesa tipa 1. Ali postoje dvije glavne prepreke:

1. Imunitet - obično zahtijeva doživotne imunosupresore;
2. Gladovanje kisikom - kapsule koje štite imunološki sustav istovremeno odvajaju stanice od krvnih žila, a beta stanice, proždrljive za O₂, brzo se "uguše". Novi rad nailazi na drugu barijeru: daje kapsuli vlastiti, kontrolirani izvor kisika.

Kako implantat funkcionira

• Dva dijela. U titanskom kućištu nalazi se mini-generator kisika (iEOG) koji iz intersticijske tekućine izdvaja vodu i elektrolizom oslobađa O₂; pored njega nalazi se tanka linearna kapsula sa stanicama (slično dugoj "kobasici"), kroz koju prolazi plinopropusna cijev: kisik se ravnomjerno apsorbira duž cijele kapsule. Između stanica i tkiva nalazi se polupropusna membrana (elektrospin + alginat): glukoza i inzulin prolaze, imunološke stanice ne.
• Dimenzije: Druga verzija iEOG-a ima promjer od 13 mm i debljinu od 3,1 mm, a teži oko 2 g. Kada se upari s kapsulom, takav se sustav može umetnuti i ukloniti kroz mali rez, što je važno za sigurnost.
• Produktivnost. Generator proizvodi ~1,9–2,3 cm³ O₂/h i održava zadani protok mjesecima, pa čak i godinama (u dugotrajnim ispitivanjima u fiziološkoj otopini - do 2,5 godine), a nakon implantacije u štakore, ta se razina održala. Takav protok izračunat je da pokrije potrebe stotina tisuća ekvivalenata otočića - reda veličine koji je potreban osobi.

Što su eksperimenti pokazali

• In vitro: Pri 1% O₂ (teška hipoksija), oksigenacija je održavala održivost i sekreciju u agregatima INS-1 i u ljudskim otočićima zbijenim u vrlo gustom sloju (60 000 IEQ/mL).
• In vivo (štakori). Nakon potkožne implantacije u alogeni model dijabetesa, iEOG sustav normalizirao je glikemiju do 3 mjeseca bez imunosupresije; uređaji bez kisika nisu imali učinka. Histologija oko generatora nije pokazala značajne nuspojave.

Zašto je ovo važno za kliniku?

• Korak prema „realnim dimenzijama“. Da bi se odrasloj osobi osigurala doza od 300–770 tisuća IEQ, kapsula mora biti čvrsto zbijena – to je oduvijek bilo ograničeno kisikom. Kontrolirana opskrba O₂ „uklanja plafon“ gustoće i daje priliku da se uređaj učini dovoljno kompaktnim za stvarnu implantaciju.
• Plus praktičnost. Prije smo isprobali kemijske donore kisika (perokside) - ne djeluju dugo i ne mogu se kontrolirati, kao i spremnike O₂ s dnevnim "dopunjavanjem" kroz kožu - nezgrapno i nepraktično. Ovdje se kisik dovodi stalno i u odmjerenim dozama, bez injekcija.

Tehnički detalji koji impresioniraju

• Izvor vode je tkivo. iEOG usisava paru intersticijske tekućine kroz porozni "prozor", a zatim se klasični sklop membrane i elektrode (MEA) i napon od 1,4–1,8 V koriste za odvajanje vode na H₂ i O₂; plinovi se uklanjaju kroz različite kanale.
• Trajnost. Tri uređaja u fiziološkoj otopini radila su 11 mjeseci, 2 godine i 2,5 godine na istosmjernoj struji bez degradacije protokom kisika; nakon implantacije u imunodeficijentne i imunokompetentne štakore, performanse su održane.

Ograničenja i "što dalje"

Ovo je još uvijek predkliničko: štakori, visoka gustoća u kapsuli, opskrba kisikom - sve je super, ali ključni testovi tek predstoje:

• skaliranje na ljudske doze i vremenske okvire;
• pouzdanost i napajanje elektrokemičara u ljudskom tijelu godinama (arhitektura napajanja nije detaljno opisana u članku);
• minimiziranje fibroze oko kapsula i difuzijska stabilnost;
• testiranje na beta matičnim stanicama i na modelima bližim ljudima. Autori otvoreno uspoređuju svoje rješenje s prethodnim pristupima i pozicioniraju ga kao platformu za klinički translatirane kapsule.

Zaključak

Da bi transplantirane beta stanice živjele i funkcionirale bez imunosupresiva, moraju disati. Tim s Cornella i partnera pokazao je da mini-generator kisika ugrađen u linearnu kapsulu može "hraniti" stanice s O₂ dovoljno dugo i ravnomjerno da izdrže visoku gustoću i smanje šećer čak i na potkožnom mjestu. Klinika je još uvijek daleko, ali inženjerska logika je jednostavna i lijepa - dati stanicama zrak tamo gdje ga nedostaje.