Manija i depresija 'označavaju' mozak drugačije: Dvogodišnje praćenje magnetskom rezonancom kod bipolarnog poremećaja

Ponavljane epizode bipolarnog poremećaja ostavljaju različite tragove u strukturi mozga - i to je vidljivo nakon samo dvije godine. Njemački istraživači iz konzorcija FOR2107 pratili su 124 sudionika (62 pacijenta s bipolarnim poremećajem i 62 zdrave kontrolne osobe) i pokazali da se tijekom ponovljenih depresivnih epizoda volumen sive tvari povećava u desnom vanjskom dijelu malog mozga, dok se kod pacijenata bez recidiva u istom razdoblju radije smanjuje. Što je pacijent dulje proveo u maniji u prošlosti, to je smanjenje volumena tijekom naknadne remisije izraženije. Autori to tumače kao dinamiku "upale → obnova/proizvodnja glije → zatim pretjerano obrezivanje sinapsi" - i tako usklađuju različite rezultate prethodnih studija. Studija je objavljena u časopisu Neuropsychopharmacology.

Pozadina

Bipolarni poremećaj (BP) je ciklička bolest s ponavljajućim epizodama manije/hipomanije i depresije. Tijekom protekla dva desetljeća, neuroimaging je više puta pokazao da je bolest povezana sa strukturnim i funkcionalnim promjenama u mrežama emocionalne regulacije (prefrontalni korteks, cingularni korteks, amigdala, talamus). Međutim, slika za sivu tvar ostaje kontradiktorna: u nekim studijama nalazi se smanjenje volumena, u drugima - povećanje ili "nula" razlika. Za to postoje i metodološki i biološki razlozi.

Prvo, većina ranih studija bila je presječna: jedna slika na „slučajnoj“ točki putanje. Ali mozak kod bipolarnog poremećaja je dinamičan: epizode i remisije prate valovite promjene, od upalnog oticanja i aktivacije glije do naknadnog sinaptičkog obrezivanja i preoblikovanja. Drugo, rezultati „zamagljuju“ heterogenost: različite faze (manija naspram depresije), trajanje bolesti, opterećenje epizodama, komorbiditeti, farmakoterapija, pa čak i razlike u skeneru/protokolu. Dakle, ista regija u dva različita uzorka može izgledati „veća“ ili „manja“, ovisno o tome kada i kod koga mjerimo.

Treći važan čimbenik je neuroinflamacija. Niske razine upalnih markera (npr. hsCRP) i mikroglijalna aktivnost povezani su s fazama i težinom bipolarnog poremećaja kod nekih pacijenata. To upućuje na model neuroprogresije: svaka epizoda ostavlja kumulativni trag (upala → glijalni odgovor → preoblikovanje mreže), a učestalost/polarnost epizoda može objasniti divergentne strukturne nalaze.

Na pozadini interesa za kortikalno-limbičke krugove, mali mozak se postupno vraća. Uključen je ne samo u motoričke sposobnosti, već i u kognitivno-afektivnu regulaciju (cerebelarno-prefrontalne petlje). U studijama raspoloženja, promjene malog mozga opisane su fragmentarno, bez uzimanja u obzir faze i povijesti epizoda, zbog čega je njihova uloga ostala podcijenjena.

Stoga logika trenutnih longitudinalnih studija: odmaknuti se od „križanja i kriški“ prema putanjama s ponovljenim MRI snimkama tijekom 1-3 godine; pažljivo odvojiti pacijente prema prisutnosti relapsa i njihovom polaritetu između posjeta; uzeti u obzir povijesni „teret“ (koliko je vremena u prošlosti provedeno u maniji/depresiji); dodati upalne markere i uskladiti podatke između centara. Ovaj dizajn nam omogućuje da vidimo kako točno epizode „označavaju“ mozak u vremenu i zašto manija i depresija mogu ostaviti različite strukturne otiske.

Što su učinili?

• U istraživanje je uključeno 124 osobe u dobi od 20 do 62 godine (1:1 - bipolarni pacijenti i zdrave kontrolne skupine), dva pregleda magnetskom rezonancom od 3 T s razmakom od ~2,2 godine; korištena je morfometrija temeljena na vokselima (SPM12/CAT12) i harmonizacija podataka ComBat.
• Pacijenti s bipolarnim poremećajem podijeljeni su u skupine s relapsom (barem jedna epizoda, manična ili depresivna, uočena je tijekom dvogodišnjeg razdoblja) i bez relapsa te su uspoređeni s kontrolnom skupinom.
• Osim toga, povezali smo dinamiku sive tvari s kliničkom anamnezom epizoda prije početne točke, kao i s početnom razinom hsCRP-a kao markerom upale niskog stupnja. Kontrolirali smo lijekove, komorbiditete, hospitalizacije, promjene u skalama simptoma i funkcioniranja.

Glavni signal bio je lokaliziran u desnom vanjskom dijelu malog mozga. Autori predlažu da se putanja promatra u obliku slova U: tijekom/ubrzo nakon depresije - povećanje sive tvari (moguća glialna reakcija i edem na pozadini upale), u stabilnoj remisiji - smanjenje (vjerojatno obrezivanje sinapsi i "restrukturiranje" mreže), a prošle manične epizode "zadale" su strmiji pad.

Ključni nalazi u brojkama i činjenicama

• Depresivni relapsi ↔ porast GMV-a: više depresivnih epizoda po intervalu - veći porast sive tvari u desnom vanjskom malom mozgu.
• Nema relapsa ↔ pad GMV-a: kod pacijenata koji su bili bez epizoda dvije godine, volumen u ovoj regiji se više smanjio ako su dulje vrijeme prije uključivanja imali maniju (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Upalni otisak prsta: Viši hsCRP na početku predviđao je veći porast GMV-a u malom mozgu kod pacijenata s BD-om (β = 0,35; p = 0,043), što je u skladu s hipotezom o ulozi neuroinflamacije.
• Nije artefakt liječenja i težine: povezanosti nisu objašnjene hospitalizacijama, lijekovima/opterećenjem lijekovima, dinamikom simptoma (HAM-D, YMRS), GAF-om, BMI, obiteljskim rizikom i psihijatrijskim komorbiditetima.
• Razlog je više u epizodama nego u „početnoj anatomiji“: nije bilo presječnih razlika u GMV-u između skupina na početku i kraju – važna je putanja između T1 i T2.

Zašto je ovo važno? Literatura o bipolarnom poremećaju pokazuje porast, pad i "nulte" nalaze sive tvari, ovisno o fazi MRI snimke. Trenutni rad pokazuje da polaritet (manija vs. depresija), vrijeme od posljednje epizode i upalna pozadina određuju različite smjerove strukturnih promjena. To pojačava koncept neuroprogresije kod bipolarnog poremećaja: epizode ostavljaju kumulativne, ali potencijalno reverzibilne otiske, posebno u malom mozgu, središtu koje je uključeno ne samo u motoričku funkciju već i u regulaciju emocija/kognitivnih funkcija.

Što se to može promijeniti u praksi?

• Praćenje duž putanje, a ne na „presjeku“: kod pacijenata s čestim depresivnim recidivima i/ili visokim hsCRP-om ima smisla pratiti dinamiku, a ne samo jednokratne MRI pokazatelje.
• Strategija protiv recidiva je prioritet: sprječavanje i depresivnih i maničnih epizoda može obuzdati nepovoljno "zamahivanje" sive tvari. (Ovo je klinička logika koja zahtijeva izravno testiranje.)
• Praćenje upale: hsCRP može postati jednostavan stratifikacijski marker rizika „strukturne reaktivnosti“ - kandidat za personalizirani nadzor.

Kako se ovo uklapa u biologiju poremećaja?

• Tijekom depresije vjerojatna je aktivacija glije i „edematozno“ povećanje volumena (troškovi energije i imunološkog sustava za održavanje mreže).
• U remisiji, „restrukturiranje“ i povećano sinaptičko obrezivanje dovode do smanjenja volumena, posebno ako je u anamnezi postojala dugotrajna manija.
• Ovaj U-uzorak pomaže objasniti zašto su prethodne studije dale oprečne rezultate: sve ovisi o tome kada je duž krivulje slika snimljena.

Ograničenja

• Veličina uzorka je umjerena (n=124), dva centra; učinak je lokalni (desni vanjski mali mozak), generalizacija na druge regije i populacije zahtijeva potvrdu.
• To su povezanosti, a ne uzročno-posljedični dokazi; iako se učinci liječenja i težine pažljivo kontroliraju, temeljni čimbenici ne mogu se u potpunosti isključiti.
• Funkcionalne posljedice promjena u malom mozgu (kako utječu na simptome/ponašanje) nisu proučavane - zadatak za buduće valove promatranja.

Kamo dalje ići

• Povežite anatomiju s funkcijom: dodajte kognitivne i afektivne testove/neuroimaging paradigme koje procjenjuju cerebelarno-prefrontalne krugove.
• Dulje MRI serije: tri ili više vremenskih točaka za detaljnije snimanje "grbe" i "doline" U-putanje.
• Upalna biologija: proširiti panel markera (citokini, krvni transkriptomi), usporediti s dinamikom volumena i učestalosti relapsa.

Zaključak

Kod bipolarnog poremećaja, mozak nakon depresije i manije strukturno "diše" drugačije: depresije su povezane s privremenim povećanjem sive tvari malog mozga (vjerojatno zbog upalnog odgovora), a dugotrajna prethodna manija povezana je s njezinim smanjenjem tijekom remisije; ključ interpretacije je promatranje putanje, a ne jednog snimka.

Izvor: Thomas-Odenthal F. i dr. Različit utjecaj ponavljanja manične i depresivne epizode na longitudinalne promjene volumena sive tvari kod bipolarnog poremećaja. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x