Mozak stari u slojevima: "ulazni" sloj senzornog korteksa se zadebljava, dok duboki slojevi postaju tanji.

Rad objavljen u časopisu Nature Neuroscience pokazuje kako starenje različito utječe na slojeve senzornog korteksa kod ljudi i miševa. Kod starijih odraslih osoba, "ulazni" sloj IV čini se debljim i mijeliniziranijim, dok duboki slojevi (V-VI) postaju tanji, unatoč ukupnom povećanju mijelina. U eksperimentima s tkivom i kalcijem na miševima, senzorna neuronska aktivnost povećavala se s godinama, a gustoća PV interneurona, vjerojatnog "kompenzatora" za održavanje ravnoteže ekscitacije/inhibicije, povećavala se. Drugim riječima, korteks ne stari jednoliko, već u slojevima.

Pozadina

• Ono što se obično misli o starenju mozga. Često kažu "korteks se s godinama stanjuje" - i to objašnjava sve. Ali ovo je prosječna slika za cijelu debljinu korteksa, bez uzimanja u obzir da je korteks "slojevita torta" s različitim zadacima za svaki sloj.
• Ono što je ostalo nejasno je stari li korteks jednoliko ili svaki sloj ima svoj vlastiti put. Pogotovo u senzornom korteksu, gdje četvrti sloj (sloj IV) prima ulazne podatke iz talamusa („ulaznog porta“), a dublji slojevi šalju naredbe nizvodno. Rani radovi nagovještavali su pomake sloj po sloj, ali izravni podaci visoke rezolucije o ljudima bili su rijetki.
• Zašto je sada lakše proučavati ovo. Pojavile su se 7-T MRI metode s analizom strukture i funkcije sloj po sloj, kao i kvantitativne mijelinske mape (qT1, QSM). Mogu se usporediti s eksperimentima na miševima - od dvofotonskog "kalcijevog" snimanja neuronske aktivnosti do histologije. Ovaj dizajn "čovjek ↔ miš" omogućuje nam da provjerimo događa li se starenje doista u slojevima, a ne jednostavno "usrednjava" cijeli korteks.
• Tragovi iz modela. Kod životinja se senzorni odgovori često povećavaju s godinama, a inhibitorni interneuroni s proteinom parvalbuminom (PV) često se preoblikuju - to su "kočnice" koje sprječavaju "pretjerano uzbuđivanje" mreže. Ako se njihova gustoća ili funkcija promijene, mreža može kompenzirati promjene ulaznih signala povezane sa starenjem.

Što su učinili?

Tim iz DZNE-a (Njemačka), sveučilišta u Magdeburgu i Tübingenu i partnera usporedio je mlade i stare skupine ljudi koristeći magnetsku rezonancu ultravisokog polja 7-T: mjerili su debljinu sloja, mijelinsku proxy (qT1) i magnetsku susceptibilnost (QSM), kao i funkcionalne odgovore na taktilnu stimulaciju prstiju. Paralelno s tim, provedeno je dvofotonsko snimanje kalcija u korteksu bačve miševa i provedene su post mortem analize mijelina. Ovaj „dvojezični“ dizajn (čovjek ↔ miš) omogućio nam je usporedbu obrazaca starenja na razini slojeva.

Glavni nalazi - jednostavnim riječima

• Sloj IV (ulazni kanal) je veći i više mijeliniziran kod starijih osoba, s proširenim senzornim ulaznim signalima. Dublji slojevi su tanji, iako i oni pokazuju znakove veće mijelinizacije. Normalna "prosječna debljina korteksa" prikriva ove diferencijalne pomake, pa su metrike specifične za sloj informativnije.
• „Granice“ mapa prstiju (područja s niskim mijelinom između prikaza prstiju) očuvane su s godinama - nisu pronađene jasne granice u degradaciji.
• Miševi su pokazali veću senzornu neuronsku aktivaciju i veću gustoću PV interneurona („kočnih“ stanica) s godinama, što može poslužiti kao kompenzacija kako bi se spriječilo da mreže „divlje“ djeluju. Kortikalni mijelin kod miševa pokazao je dinamiku povezanu sa starenjem, uključujući povećanje odrasle dobi i smanjenje starosti (invertirana U-krivulja).

Zašto je ovo važno?

• Nije sve u "prorjeđivanju". Da, korteks je u prosjeku tanji kod starijih osoba, ali taj "prosjek" krije ključ: različiti slojevi se mijenjaju različito. Za dijagnostiku i znanost točnije je gledati profil po slojevima, a ne samo ukupnu debljinu.
• Neurobiološke implikacije. Zadebljanje/mijelinizacija sloja IV i povećana PV inhibicija čine se kao adaptacija u mišjim modelima: ulazni signali su dulji i širi, a sustav dodaje „kočnice“ kako bi obuzdao prekomjernu aktivaciju. To pomaže objasniti zašto neke starije odrasle osobe pokazuju pojačane senzorne odgovore bez očitih dokaza o gubitku inhibicije.
• Most prema klinici: Pristupi specifični za slojeve mogli bi rasvijetliti kako se normalno starenje razlikuje od bolesti kod kojih su zahvaćeni drugi slojevi i mehanizmi - na primjer, kod Alzheimerove bolesti ili multiple skleroze, više su uključene druge razine i vrste mijelina/interneurona.

Detalji na koje treba paziti

• U jednom skupu podataka, ljudi su imali ukupnu debljinu ruke od ≈2,0 mm u S1, a razlika između dobi bila je oko –0,12 mm – ali ključna je stvar da su duboki slojevi pridonijeli tome, dok se srednji sloj zadebljao.
• Autori nisu pronašli jasne dokaze oslabljene inhibicije kod starijih osoba na BOLD razini; umjesto toga, u snimkama pojedinačnih neurona miševa, uočili su povećanu inhibitornu koaktivaciju i povećanje PV+ stanica, što je u skladu s idejom kompenzacije.
• U tiskanim materijalima studija se predstavlja kao dokaz „slojevitog“ starenja korteksa te da ljudski korteks stari sporije nego što se prije mislilo, barem u somatosenzornoj zoni, jer neki slojevi zadržavaju ili čak povećavaju strukturne „resurse“.

Komentari autora

Evo što sami autori naglašavaju (na temelju značenja svoje rasprave i zaključaka):

• Starenje nije „jednoliko stanjivanje“, već restrukturiranje sloj po sloj. Primjećuju se pomaci u različitim smjerovima: „ulazni“ sloj IV kod starijih osoba izgleda deblji i mijeliniziraniji, dok duboki slojevi daju glavni doprinos ukupnom stanjivanju korteksa. Stoga prosječne metrike po cijeloj debljini korteksa skrivaju ključne promjene - potrebno je gledati „sloj po sloj“.
• Senzorni ulaz se rasteže, mreža se prilagođava. Deblji/mijeliniziraniji sloj IV kod starijih osoba povezan je s duljim senzornim ulazima; u mišjem modelu, senzorna neuronska aktivnost je pojačana i udio PV interneurona se povećava, što je vjerojatni kompenzacijski mehanizam za održavanje ravnoteže ekscitacije/inhibicije.
• Duboki slojevi su ranjiva točka u starenju. Prema njihovim podacima, upravo duboki slojevi objašnjavaju stanjivanje kože povezano sa starenjem i promjene u funkcionalnoj modulaciji, dok srednji slojevi mogu pokazivati suprotne pomake. Stoga zaključak: različiti slojevi imaju različite putanje starenja i ne mogu se svesti na jednu „prosječnu krivulju“.
• Implikacije za kliničku praksu i metode. Autori zagovaraju optiku specifičnu za slojeve: takve će metrike pomoći u točnijem razlikovanju normalnog starenja od bolesti (gdje su zahvaćeni drugi slojevi/mehanizmi) i u boljem tumačenju magnetske rezonancije visoke gustoće (7T) - i strukturnih i funkcionalnih podataka.
• Snaga rada je "most" između čovjeka i miša. Kombinacija 7T magnetske rezonancije kod ljudi sa snimanjem kalcija i histologijom kod miševa dala je konzistentnu sliku u svim slojevima. To, prema autorima, povećava pouzdanost interpretacije ljudskih nalaza i sugerira mehanizme (mijelin, PV interneuroni) koji se mogu dalje testirati.
• Ograničenja - i gdje dalje kopati. Studija na ljudima je presječna (nisu isti sudionici tijekom vremena) i usmjerena na primarni somatosenzorni korteks; potrebne su longitudinalne studije, druga kortikalna područja i usporedbe s kliničkim skupinama. Također je važno razjasniti u kojoj su mjeri mehanizmi 1:1 kod miševa prenosivi na ljude.

Ukratko, njihov položaj: mozak stari „sloj po sloj“, a to je vidljivo i u strukturi (mijelin, debljina) i u radu mreže; „ulaz“ i „izlaz“ korteksa mijenjaju se različito, a neki od učinaka čine se adaptivnima. To mijenja pristup dijagnostici i proučavanju promjena povezanih sa starenjem.

Ograničenja i sljedeći korak

Rad je presječnog tipa (različiti ljudi, ne isti tijekom vremena) i fokusira se na primarni somatosenzorni korteks; mehanizam razlika između vrsta (čovjek ↔ miš) također zahtijeva pojašnjenje. Predstoje longitudinalne studije specifične za slojeve i testiranje kako se ovaj „slojeviti potpis“ mijenja kod neurodegenerativnih i demijelinizirajućih bolesti.