Novi genetski mehanizmi mogu pružiti terapeutske ciljeve protiv glioma
Posljednji pregledao: 14.06.2024
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Istraživanje iz laboratorija dr.sc. Shi-Yuan Chenga, profesora na Odsjeku za neuroonkologiju Ken i Ruth Davey na Odjelu za neurologiju, identificiralo je nove mehanizme koji leže u osnovi alternativnih događaja spajanja RNK u tumorskim stanicama glioma koji mogu poslužiti kao nove terapijske mete. Rezultati studije objavljeni su u Journal of Clinical Investigation.
"Pronašli smo drugačiji način liječenja glioma kroz leću alternativnog spajanja i otkrili nove mete koje prethodno nisu bile identificirane, ali su važne za malignost glioma," rekao je Xiao Song, MD, PhD, izvanredni profesor neurologije i glavni autor studije.
Gliomi su najčešći tip primarnog tumora mozga u odraslih i potječu iz glijalnih stanica koje se nalaze u središnjem živčanom sustavu i podržavaju obližnje neurone. Gliomi su vrlo otporni na standardne tretmane, uključujući zračenje i kemoterapiju, zbog genetske i epigenetske heterogenosti tumora, što naglašava potrebu za pronalaženjem novih terapijskih ciljeva.
Prethodne studije laboratorija Cheng, objavljene u Cancer Research, pokazale su da je važan faktor spajanja SRSF3 značajno povišen u gliomima u usporedbi s normalnim mozgovima, te da je SRSF3 reguliran Spajanje RNA potiče rast i napredovanje glioma utječući na višestruke stanične procese u tumorskim stanicama.
Spajanje RNA je proces koji uključuje uklanjanje introna (nekodirajućih područja RNA) i spajanje egzona (kodirajućih područja) kako bi se formirala zrela molekula mRNA koja podržava ekspresiju gena u stanici.
U ovoj studiji znanstvenici su krenuli identificirati promjene u alternativnom spajanju stanica tumora glioma, mehanizme koji leže u pozadini tih promjena i odrediti njihov potencijal kao terapeutskih ciljeva.
Koristeći računalne metode i tehnologije sekvenciranja RNA, istraživači su ispitivali promjene spajanja stanica tumora glioma iz uzoraka pacijenata. Kako bi potvrdili te promjene, upotrijebili su tehnologije za uređivanje gena CRISPR kako bi uveli različite mutacije pokretača glioma u modele glioma izvedenih iz pluripotentnih matičnih stanica (iPSC) izazvanih ljudima.
Otkrili su da su te promjene spajanja pojačane varijantom receptora epidermalnog faktora rasta III (EGFRIII), za koji se zna da je prekomjerno izražen u mnogim tumorima, uključujući gliome, i inhibiran mutacijom u genu IDH1. p>
Istraživači su potvrdili funkciju dvaju događaja spajanja RNA koji stvaraju različite izoforme proteina s različitim sekvencama aminokiselina.
"Samo jedan od ovih izoforma može pospješiti rast tumora, za razliku od druge izoforme, koja se normalno eksprimira u normalnom mozgu. Tumori koriste ovaj mehanizam za selektivnu ekspresiju izoforme koja potiče tumor preko normalne izoforme mozga," Song rekao.
Tim je zatim analizirao uzvodne proteine koji vežu RNA i otkrio da gen PTBP1 regulira spajanje RNA koje potiče tumor u stanicama glioma. Koristeći ortotopski imunodeficijentni mišji model glioma, istraživači su ciljano djelovali na PTBP1 terapijom antisens oligonukleotidima (ASO), što je u konačnici potisnulo rast tumora.
"Naši podaci naglašavaju ulogu alternativnog spajanja RNA u utjecaju na malignost i heterogenost glioma i njegov potencijal kao terapeutske ranjivosti za liječenje odraslih glioma", napisali su autori studije.
Istraživači sljedeći put planiraju istražiti potencijal ciljanja PTBP1 za induciranje antitumorskog imunološkog odgovora, rekao je Song.
"Koristeći analizu RNA-seq dugog očitavanja, otkrili smo da ciljanje PTBP1 u stanicama glioma rezultira proizvodnjom mnogih alternativno spojenih transkripata koji su odsutni u normalnim tkivima. Stoga je naš sljedeći projekt otkriti može li ovaj izoform stvarati neke antigene." tako da imunološki sustav može bolje prepoznati tumor", rekao je Song.
Song je također dodala da je njezin tim zainteresiran za analizu promjena spajanja netumorskih stanica pacijenata s gliomom, kao što su imunološke stanice.
"Već znamo da je spajanje vrlo važno za regulaciju funkcije u stanici, tako da ne bi trebalo samo regulirati zloćudnost tumora, već također može regulirati funkciju imunoloških stanica kako bi se utvrdilo mogu li one učinkovito ubiti rak. Tako da također radeći neke bioinformatičke analize u imunološkim stanicama infiltriranim tumorom kako bi saznali postoji li promjena u spajanju nakon što je imunološka stanica infiltrirala tumor.
"Naš cilj je odrediti ulogu alternativnog spajanja u oblikovanju mikrookruženja tumora koje potiskuje imunitet i identificirati potencijalne ciljeve za poboljšanje učinkovitosti imunoterapije u gliomu", rekao je Song.