Paracetamol tijekom trudnoće i rizik od neuroloških razvojnih poremećaja kod djece

Sustavni pregled korištenjem strogog protokola Navigation Guide objavljen je u časopisu Environmental Health (14. kolovoza 2025.): autori su procijenili povezanost prenatalne upotrebe paracetamola (acetaminofena) s neurološkim razvojem kod djece. Od 46 odabranih studija, većina je pokazala pozitivnu povezanost s rizikom od ADHD-a, ASD-a i drugih NDD-a (neuroloških razvojnih poremećaja); štoviše, studije više kvalitete češće su pronalazile povezanost. Meta-analiza nije provedena zbog heterogenosti, ali opći zaključak je da su podaci u skladu s povećanim rizikom i zahtijevaju restriktivan pristup primjeni tijekom trudnoće (minimalna učinkovita doza, najkraći ciklus, iz medicinskih razloga).

Pozadina

Zašto uopće postoji rasprava o paracetamolu tijekom trudnoće?
Paracetamol (acetaminofen, APAP) je najčešće korišteni lijek protiv bolova i snižavanja temperature kod trudnica; koriste ga mnoge žene diljem svijeta. Međutim, neke epidemiološke studije pronašle su vezu između prenatalne upotrebe APAP-a i povećanog rizika od neuroloških razvojnih poremećaja kod djece (prvenstveno ADHD-a i ASD-a) dugi niz godina, dok druge nisu potvrdile takvu vezu. Dakle, pitanje je između rizika neliječene boli/vrućice i hipotetskih rizika lijeka, što zahtijeva uravnoteženu, transparentnu procjenu svih dokaza.

Što su pokazale ključne opservacijske studije?

• Nekoliko velikih kohortnih studija izvijestilo je o povezanosti između upotrebe APAP-a tijekom trudnoće i povećanog rizika od problema u ponašanju/ADHD-a kod djece (JAMA Pediatrics, 2014., klasičan je primjer). U novije vrijeme, studije biomarkera povezale su razine metabolita APAP-a u krvi pupkovine s rizikom od ADHD-a i ASD-a na način koji ovisi o dozi. Ove su studije povećale pozornost na tu temu jer manje ovise o pristranosti prisjećanja.
• Istovremeno, analize kontrolne skupine braće i sestara (2024.) nisu pronašle povezanost između prenatalne upotrebe APAP-a i rizika od ADHD-a/ASD-a/intelektualnog invaliditeta, što ukazuje na moguću ulogu obiteljskog konfandinga (genetika, okolina, razlozi za uzimanje lijeka). To naglašava da rezultati ovise o dizajnu i kontroli zbunjujućih čimbenika.

Mogući mehanizmi (zašto je to uopće moguće?)
APAP slobodno prolazi kroz placentu i krvno-moždanu barijeru; njegov metabolizam se mijenja tijekom trudnoće, što bi teoretski moglo utjecati na fetalnu ranjivost. Raspravlja se o putevima putem endokrinih učinaka, oksidativnog stresa i učinaka na placentalne trofoblaste; predklinički modeli pružaju biološku vjerojatnost za to.

Zašto je važno kako točno sažeti dokaze
Metodologija Navigacijskog vodiča (prenošenje „pravila“ medicine utemeljene na dokazima na okolišnu/reproduktivnu epidemiologiju) specificira protokol predregistracije, sustavno pretraživanje, rigoroznu procjenu rizika pristranosti i odvajanje znanstvenog dijela od vrijednosti/preferencija. To smanjuje arbitrarnost „narativnih“ pregleda i čini zaključke reproducibilnijima.

Što novi pregled dodaje časopisu Environmental Health (2025.)
Autori su proveli sustavno pretraživanje (veljača 2025.), uključili 46 originalnih studija i, zbog značajne heterogenosti, proveli kvalitativnu sintezu bez meta-analize. Zaključak: ukupna slika u skladu je s povećanim rizikom od neuroloških razvojnih poremećaja kod djece s prenatalnom primjenom APAP-a, pri čemu je vjerojatnije da će studije više kvalitete pronaći povezanost. U praksi se preporučuje pristup opreza: paracetamol se koristi samo kada je indiciran, u najnižoj učinkovitoj dozi i najkraćim trajanjem.

Kako se ovo uklapa u kliničke smjernice?
Stručna društva (npr. ACOG) naglašavaju nedostatak dokazane uzročno-posljedične veze s „razumnom“ primjenom APAP-a i još uvijek ga smatraju preferiranim analgetikom/antipiretikom u trudnoći - uz informirani izbor i konzultacije s liječnikom. Konsenzusni stav danas je: ne samoliječiti se, ali ne tolerirati opasnu vrućicu/bol; ako je potrebno - kratko i minimalnom dozom.

Zaključak o kontekstu
Područje ostaje kontroverzno: postoje signali iz studija biomarkera i kohortnih studija u korist povezanosti, a postoji i „nula“ sa strogom kontrolom obiteljskih čimbenika. Novi sustavni pregled Vodiča za navigaciju uredno formulira zaključak: sada je potreban oprez, paralelno su potrebne multicentrične prospektivne kohorte s preciznim mjerenjem doze/trajanja i biomarkera, kao i dizajni koji minimiziraju zbunjujuće posljedice indikacijom.

Što su točno učinili?

Istraživači su proveli metodu pretraživanja i probira (PubMed do 25.02.2025. + provjera u Web of Science/Google Scholar), uključujući samo originalne opservacijske studije na ljudima o izloženosti "paracetamolu tijekom trudnoće → neurološki razvoj djeteta". Kvaliteta i rizik sustavnih pogrešaka procijenjeni su prema ljestvici Navigation Guide/GRADE (zasljepljivanje, mjerenje izloženosti/ishoda, zbunjujuće djelovanje, selektivno izvještavanje itd.). Zbog heterogenosti dizajna i metrika, autori su proveli kvalitativnu sintezu umjesto meta-analize.

Ključni rezultati

• U konačni uzorak uključeno je četrdeset i šest studija; od njih je 27 izvijestilo značajnu pozitivnu povezanost (više NRR-ova kod djece s prenatalnom upotrebom paracetamola), 9 je izvijestilo o nultoj povezanosti, a 4 su izvijestile o negativnoj (zaštitnoj) povezanosti.
• Prediktor kvalitete: Autori su ocijenili visokokvalitetne studije kao studije s većom vjerojatnošću da će pokazati povezanost nego studije s većim rizikom od sustavnih pogrešaka (npr. retrospektivne ankete nakon dijagnoze djeteta podložne su pristranosti prisjećanja).
• Sažetak pregleda: podaci su u skladu s povezanošću "paracetamol tijekom trudnoće → ↑ rizik od nuspojava lijeka kod potomstva" (uključujući ADHD i ASD). Autori predlažu hitne praktične korake za informiranje trudnica: lijek koristiti samo prema indicijama, u minimalnoj dozi i najkraćim mogućim trajanjem.

Zašto je ovo važno?

Paracetamol je najčešće korišteni analgetik/antipiretik koji se može kupiti bez recepta tijekom trudnoće (>50-60% trudnica izvještava da ga koriste). Usred dugotrajnog umirujućeg jezika o „sigurnosti“, trudnice i liječnici primaju oprečne signale. Nova procjena Navigacijskog vodiča transparentan je, strukturiran okvir za opservacijske dokaze koji dodaje težinu načelu opreza: načelu opreza do konačne uzročne jasnoće.

Kontekst: Zašto se mišljenja razlikuju

• Godine 2021., skupina stručnjaka pozvala je na mjere opreza u vezi s paracetamolom u trudnoći (minimalne doze/vremena uzimanja, kako je naznačeno).
• Stručna društva, uključujući ACOG, odgovorila su naglašavajući nedostatak dokazane uzročno-posljedične veze s „razboritom“ primjenom i nisu promijenila kliničke smjernice, navodeći rizike alternativa (vrućica, bol).
• Dodajemo da su neke velike kohorte i analize braće i sestara također dale nulte rezultate, što pokreće pitanje zbunjujućih indikacija (npr. sam razlog prijema - infekcija/vrućica). To je još jedan razlog zašto su autori ovog pregleda zabrinuti zbog procjene kvalitete i triangulacije različitih vrsta studija.

Što to znači u praksi?

• Nemojte se samoliječiti. Bilo koji lijek tijekom trudnoće - nakon konzultacije.
• Ako je paracetamol zaista potreban za indikacije (vrućica, jaka bol), pridržavajte se načela minimalne učinkovite doze i najkraćeg trajanja liječenja. To je u skladu i sa stavom "oprezanja" i s trenutnim preporukama.
• Za kroničnu bol/ponavljajuće glavobolje, razgovarajte o strategijama i alternativama bez lijekova sa svojim opstetričarom/ginekologom.

Ograničenja

Ovo je sustavni pregled opservacijskih studija: on jača dosljednost dokaza, ali ne dokazuje uzročnost. Autori su namjerno izbjegli meta-analizu zbog heterogenosti izloženosti/ishoda i razlika u kontroli zbunjujućih faktora; konačni zaključak oslanja se na kvalitativnu procjenu i rizik od pristranosti. Potrebne su prospektivne kohorte s biomarkerima, bolje mjerenje doze/trajanja i analitički dizajni koji smanjuju zbunjujuće faktore zbog indikacije.

Izvor: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA i dr. Evaluacija dokaza o uporabi acetaminofena i neurološkim razvojnim poremećajima korištenjem metodologije Navigation Guide, Environmental Health, 14. kolovoza 2025. (otvoreni pristup). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0