Perspektiva rastuće prijetnje virusa majmunskih boginja

U radu objavljenom u časopisu Nature Microbiology, Bernard Moss iz Laboratorija za virusne bolesti Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti sažima i raspravlja o dostupnim znanstvenim spoznajama o MPX virusu, uzročniku zoonoze, malih boginja (ranije poznatih kao "majmunske boginje"). S obzirom na njegov nagli i alarmantan globalni porast prevalencije (s 38 prijavljenih slučajeva između 1970. i 1979. na više od 91 000 slučajeva između 2022. i 2023.) i prvu prijavljenu dokumentaciju o spolnom prijenosu (prvenstveno među muškarcima koji imaju spolne odnose s muškarcima [MSM]), bolest je sada uvrštena u Izvješće Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) o vanjskoj situaciji br. 30, ističući potrebu za boljim razumijevanjem virusa kako bi se suprotstavilo novim slučajevima.

Ova pregledna studija ispituje biologiju i genetiku MPXV-a, njegovu epidemiologiju, potencijalne životinjske rezervoare, funkcionalnu genetiku i potencijal korištenja životinjskih modela u istraživanjima kako bi se ograničilo širenje bolesti. Članak ističe nedostatak trenutnih znanstvenih spoznaja u ovom području i potrebu za dodatnim istraživanjima kako bi se razjasnili mehanizmi interakcije bolesti s ljudima, s naglaskom na tumačenju mehanizama djelovanja tri poznata tipa MPXV-a (1, 2a i 2b).

Što je MPXV i zašto su liječnici zabrinuti zbog ovog stanja?

Virus majmunskih boginja (MPXV) je zoonotski uzročnik bolesti iz porodice poksvirusa, koji pripada rodu Orthopoxvirus (potporodica Chordopoxvirinae). Usko je povezan s virusom variola (VARV, uzročnikom velikih boginja), virusom kravljih boginja (CPXV) i virusom ektomelije (ECTV, uzročnikom mišjih boginja kod glodavaca). MPXV je prvi put izoliran i opisan kod majmuna cynomolgus u zatočeništvu 1958. godine, a infekcije kod ljudi identificirane su u središnjoj i zapadnoj Africi početkom 1970-ih.

Iako nisu klinički toliko virulentne kao sada iskorijenjene male boginje, male boginje su poznate po svojim simptomima eritematoznih kožnih lezija, visoke temperature, vezikulopustularnih erupcija i limfadenopatije. Stopa smrtnosti od bolesti, prema izvješćima, kreće se od <3,6% (zapadna Afrika) do ~10,6% (središnja Afrika). Zabrinjavajuće je da se broj prijavljenih slučajeva malih boginja dramatično povećao, s 38 slučajeva između 1970. i 1979. na preko 91 000 slučajeva između 2022. i 2023. Prije ograničena na središnju i zapadnu Afriku, bolest je sada identificirana u Ujedinjenom Kraljevstvu, Izraelu, Sjedinjenim Državama, Singapuru i (od studenog 2023.) 111 zemalja diljem svijeta.

Rastuća globalna prevalencija, otkrivanje prijenosa s čovjeka na čovjeka i rastuća globalna smrtnost (167 potvrđenih smrtnih slučajeva između 2022. i 2023.) potaknuli su Svjetsku zdravstvenu organizaciju (WHO) da proglasi MPXV "izvanrednim stanjem javnog zdravstva od međunarodnog značaja" i uvrsti ga u Izvješće o vanjskoj situaciji br. 30. Nažalost, unatoč dugoj povijesti bolesti, istraživanja MPXV-a i dalje su oskudna. Cilj ovog pregleda je sintetizirati, prikupiti i raspraviti dostupnu znanstvenu literaturu o epidemiologiji tri poznata klada MPXV-a kako bi se kliničarima i kreatorima politika pružile informacije potrebne za suzbijanje širenja bolesti i potencijalno postizanje iskorjenjivanja sličnog onome kod velikih boginja.

Biologija, genetika i funkcionalna genetika MPXV

Kao i svi drugi virusi malih boginja, MPXV je veliki, dvolančani DNA virus koji koristi citoplazmu svojih (obično sisavačkih) stanica domaćina za preživljavanje i replikaciju. S obzirom na nedostatak studija specifičnih za MPXV, velik dio našeg razumijevanja biologije MPXV-a temelji se na promatranjima biologije, epidemiologije i funkcionalne genetike virusa cjepiva (VACV). Ukratko, virus se prvo veže za stanicu domaćina, spaja se sa staničnim membranama, a zatim oslobađa svoju jezgru u citoplazmu stanice. Ovo oslobađanje pokreće transkripciju virusnih mRNA, koje kodiraju 1. Enzime za replikaciju virusnog genoma, 2. Međutranskripcijske mRNA i 3. Površinske proteine za izbjegavanje i obranu imunološkog sustava domaćina.

„Brzina evolucije virusa prvenstveno je određena stopom mutacija. DNK polimeraza koja korektuje poksvirus ima nisku stopu pogrešaka, a analize VARV-a kod ljudi i MPXV-a kod čimpanza pokazuju 1 × 10⁻⁶ i 2 × 10⁻⁶ nukleotidnih supstitucija po mjestu godišnje. Ova stopa je značajno niža od 0,8–2,38 × 10⁻⁶ i 2 × 10⁻⁶ nukleotidnih supstitucija po mjestu godišnje procijenjenih za SARS-CoV-223 i virus influence24. Studije in vitro sugeriraju da prolazne duplikacije gena (poznate kao model harmonike) mogu prethoditi daljnjim mutacijskim događajima u ortopoksvirusima, omogućujući ubrzanu prilagodbu antivirusnoj obrani domaćina.“

Nedavne genetske studije pokazale su da se prethodno pretpostavljani jedan soj MPXV zapravo sastoji od tri klada – klada 1, koji se uglavnom nalazi u zemljama Srednje Afrike, te kladova 2a i 2b, koji se uglavnom nalaze u zapadnoj Africi. Genomske razlike između kladova kreću se od 4-5% (klad 1 u odnosu na kladove 2a/2b) i ~2% između kladova 2a i 2b.

"Većina razlika između kladova su nesinonimni nukleotidni polimorfizmi i potencijalno mogu utjecati na replikaciju ili interakciju s domaćinom. Međutim, gotovo svi geni u kladovima I, IIa i IIb izgledaju netaknuti, što pokazuje očuvana duljina gena interakcije s domaćinom."

Studije funkcionalne genetike pokazale su da delecije značajno smanjuju replikaciju virusa u modelima nehumanih primata (NHP), ali ovo područje znanosti još je u povojima i potrebna su daljnja istraživanja prije nego što se genetske intervencije mogu koristiti za borbu protiv MPXV-a.

Epidemiologija i životinjski rezervoari

Prije nedavnih globalnih epidemija 2018.-2019. i 2022.-2023., slučajevi MPOX-a bili su uglavnom ograničeni na središnju i zapadnu Afriku. Međutim, zbog građanskih sukoba u regiji, nedostatka medicinskih ustanova za testiranje u udaljenim ruralnim područjima i pogrešne identifikacije MPOX-a kao malih boginja prije njegovog iskorjenjivanja, procjene prevalencije MPOX-a smatraju se podcijenjenima.

„Prijavljivanje slučajeva, koje je obavezno u DR Kongu, ali nije potvrđeno, pokazalo je uzlazni trend u broju slučajeva: s 38 u razdoblju 1970.-1979. na 18 788 u razdoblju 2010.-2019. i 6 216 u 2020. Od 1. siječnja do 12. studenog 2023. prijavljeno je 12 569 slučajeva. Manje slučajeva prijavljeno je u drugim zemljama Srednje Afrike, uključujući Srednjeafričku Republiku, Kamerun, Kongo, Gabon i Južni Sudan, gdje prijavljivanje nije obavezno. Smatra se da se primarna zoonotska infekcija događa lovom, preradom ili konzumacijom divljih životinja u tropskim šumama.“

Životinjski rezervoari smatraju se najčešćim putem prijenosa MPXV-a, a muškarci koji imaju spolne odnose s muškarcima (MSM) su sljedeći najčešći. Iako su azijski majmuni u zatočeništvu bili izvor prvog identificiranog MPXV-a, studije divljih majmuna nisu uspjele identificirati zaražene populacije u Aziji. Nasuprot tome, velike populacije glodavaca (obično drvenastih), majmuna i šišmiša zaraženih bolešću pronađene su u nizinama središnje i zapadne Afrike. Najveća prevalencija pronađena je kod glodavaca rodova Funisciuris i Heliosciuris, koji se smatraju glavnim zoonotskim rezervoarima bolesti.

Unatoč nekoliko desetljeća od otkrića MPXV-a, naše znanje o bolesti i njezinim virusnim mehanizmima ostaje krajnje nedovoljno. Buduća istraživanja biologije MPXV-a, posebno izbjegavanja imunološkog sustava domaćina i interakcija s njim, pomogla bi u suzbijanju njegovog prijenosa, posebno u Africi.

„Pravednija raspodjela cjepiva i terapije, bolje razumijevanje epidemiologije MPXV-a, identifikacija životinjskih rezervoara MPXV-a koji mogu prenijeti MPXV na ljude i bolje razumijevanje prijenosa s čovjeka na čovjeka nužni su ako želimo bolje upravljati ili čak spriječiti buduće epidemije MPXV-a.“