Proteini u krvi mogu upozoriti na rak više od sedam godina prije nego što se dijagnosticira

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature Communications, britanski istraživači proučavali su veze između 1463 proteina plazme i 19 vrsta raka koristeći opservacijske i genetske pristupe kod sudionika iz UK Biobank. Pronašli su 618 povezanosti proteina i raka te 317 biomarkera raka, uključujući 107 slučajeva otkrivenih u sedam godina prije dijagnoze raka.

Proteini igraju ključnu ulogu u većini bioloških procesa, uključujući razvoj raka, a neki su poznati čimbenici rizika ili biomarkeri za rak. Dok su prethodne studije identificirale pojedinačne proteine povezane s rakom, nove metode multipleks proteomike omogućuju istovremenu procjenu proteina na velikoj skali, posebno onih koji ostaju neistraženi u kontekstu rizika od raka.

Prospektivne studije suočavaju se s izazovima zbog zbunjujućih činjenica i pristranosti, ali genetske varijacije koje utječu na razinu proteina pružaju dodatne dokaze. Genetski prediktori, posebno cis-pQTL-ovi (lokusi kvantitativnih osobina proteina), pružaju robusne dokaze o povezanosti proteina i raka. Integriranje opservacijskih i genetskih pristupa povećava vjerojatnost identificiranja proteina koji mogu biti uzročno povezani s razvojem i napredovanjem raka.

Ovaj kombinirani pristup pomaže u boljem razumijevanju biologije raka, identificiranju terapijskih ciljeva i otkrivanju dijagnostičkih biomarkera. Stoga su u ovoj studiji istraživači koristili integriranu multi-omičku strategiju koja kombinira prospektivne kohortne i egzomske analize kako bi identificirali proteine potencijalno uključene u etiologiju raka.

U studiji su korišteni podaci iz britanske biobanke, prospektivne kohorte od 44 645 odraslih osoba (nakon isključenja), u dobi od 39 do 73 godine, s medijanom praćenja od 12 godina. Sudionici su podvrgnuti procjeni koja je uključivala upitnik, antropometrijska mjerenja i prikupljanje uzoraka krvi. Uzorci plazme analizirani su pomoću Olink Proximity Extension Assayja za kvantificiranje 1463 proteina. Podaci o registraciji raka i smrti dobiveni su povezivanjem s nacionalnim registrima. Podaci o sekvenciranju egzoma korišteni su za ispitivanje genetskih povezanosti s razinama proteina.

Rezultati i rasprava Opservacijske analize obuhvatile su 4921 slučaj raka s medijanom dobi od 66,9 godina. Utvrđeno je da su osobe koje su razvile rak imale stariju dob, višu razinu ovisnosti i obiteljsku anamnezu raka u usporedbi s ukupnim uzorkom analize. Žene s rakom imale su manje djece, raniji početak menstruacije, višu razinu postmenopauzalnog statusa, koristile su hormonsku nadomjesnu terapiju i nisu koristile oralne kontraceptive.

Ukupno 371 protein pokazao je značajne povezanosti s rizikom od barem jedne vrste raka, što je rezultiralo sa 618 povezanosti protein-rak. Od tih povezanosti, 304 su bile povezane s proteinima obogaćenim ekspresijom mRNA u kandidatskim tkivima ili stanicama podrijetla raka. Većina povezanosti pronađena je za proteine povezane s hematološkim karcinomima s visokom ekspresijom mRNA u B stanicama ili T stanicama, ali povezanosti su pronađene i s proteinima s visokom ekspresijom mRNA u raznim drugim tkivima, kao što su jetra, bubrezi, mozak, želudac, pluća, debelo crijevo, jednjak i endometrij.

Hematološke malignosti, uključujući ne-Hodgkinov limfom (NHL), difuzni ne-Hodgkinov limfom velikih B-stanica (DLB-stanični ne-Hodgkinov limfom), leukemiju i multipli mijelom, činile su više od polovice identificiranih povezanosti.

Značajne povezanosti uključivale su TNFRSF13B i SLAMF7 s rizikom od multiplog mijeloma, PDCD1 i TNFRSF9 s rizikom od NHL-a te FCER2 i FCRL2 s rizikom od leukemije. Osim toga, pronađene su povezanosti s rakom jetre (npr. IGFBP7 i IGFBP3), rakom bubrega (npr. HAVCR1 i ESM1), rakom pluća (npr. WFDC2 i CEACAM5), rakom jednjaka (npr. REG4 i ST6GAL1), rakom debelog crijeva (npr. AREG i GDF15), rakom želuca (npr. ANXA10 i TFF1), rakom dojke (npr. STC2 i CRLF1), rakom prostate (npr. GP2, TSPAN1 i FLT3LG), rakom endometrija (npr. CHRDL2, KLK4 i WFIKKN1) i rakom jajnika (npr. DKK4 i WFDC2).

Manje povezanosti pronađeno je za rak gušterače, štitnjače, melanoma ili usne i usne šupljine. Analize puteva sugerirale su da adaptivni imunološki odgovor može igrati ulogu u hematološkim karcinomima. Minimalna heterogenost pronađena je nakon stratifikacije povezanosti prema spolu.

Ukupno 107 povezanosti proteina i raka ostalo je značajno sedam godina nakon vađenja krvi, a genetske analize podržale su njih 29. Osim toga, četiri povezanosti podržane su i dugoročnim podacima (>7 godina) i analizama koje uključuju cis-pQTL i genetske rezultate proteina exome (exGS): NHL je bio povezan s CD74 i TNFRSF1B, leukemija s ADAM8, a rak pluća sa SFTPA2. Rezultati su identificirali 38 proteina povezanih s rizikom od raka koji su ujedno i ciljane skupine trenutno odobrenih lijekova, što ukazuje na njihov potencijal za terapijsku upotrebu u smanjenju rizika od raka.

Iako je ovo najveća kohortna studija koja ispituje cirkulirajuće proteine i rak, analiza je bila ograničena na početne razine proteina, što je moglo dovesti do podcjenjivanja rizika zbog regresije pristranog prema srednjim vrijednostima. Također je postojala ograničena snaga za rijetke vrste raka i nedovoljno zastupljene populacije, što je zahtijevalo daljnja istraživanja u različitim kohortama.

Zaključno, studija je identificirala nekoliko veza između proteina u krvi i rizika od raka, od kojih su mnoge otkrivene i do sedam godina prije dijagnoze raka. Genetske analize potvrdile su njihovu potencijalnu ulogu u razvoju raka. Osim toga, nalazi mogu pomoći u identificiranju proteina koji mogu olakšati rano otkrivanje stadija raka kod osoba s rizikom, nudeći obećavajuće biomarkere za ranu dijagnozu i poboljšane ishode liječenja pacijenata.