Resveratrol protiv Alzheimerove bolesti: Što klinička ispitivanja doista pokazuju

Časopis Nutrients objavio je pregled kliničkih podataka o resveratrolu , polifenolu iz grožđa i crnog vina, kod Alzheimerove bolesti. Rezultati su oprezno optimistični: u malim randomiziranim studijama, visoke doze resveratrola promijenile su neke markere bolesti i podržale svakodnevnu aktivnost, ali još uvijek nema jasnih dokaza o poboljšanju pamćenja. Glavna prepreka je vrlo niska bioraspoloživost molekule (brzo se razgrađuje i izlučuje), zbog čega je klinika morala davati grame tvari dnevno. Znanstvenici predlažu rješavanje ovog problema novim oblicima isporuke (nanočestice, "nos-mozak" itd.).

Pozadina

• Kontekst Alzheimerove bolesti: Čak i s pojavom anti-Aβ antitijela, još uvijek imamo malo lijekova koji mogu značajno usporiti pad pamćenja i funkcije u široko prihvaćenom okruženju. Traže se sigurni, višeciljni dodaci standardnoj terapiji - kandidati koji istovremeno smanjuju neuroinflamaciju, poboljšavaju klirens Aβ i utječu na neuronski metabolizam.
• Zašto resveratrol? To je polifenol iz grožđa/crnog vina s bogatom predkliničkom poviješću: aktivira SIRT1/AMPK, pojačava autofagiju i obradu proteina, pomiče ravnotežu Aβ prema iskorištavanju, smanjuje upalu mikroglije (NF-κB/STAT) i utječe na fosforilaciju Tau proteina. To jest, pogađa nekoliko čvorova patogeneze odjednom - rijetko svojstvo za "male molekule".
• Glavno usko grlo je farmakokinetika. Resveratrol se slabo apsorbira i brzo konjugira (glukuronidi/sulfati), pa je u klinici bilo potrebno koristiti visoke doze (ukupno u gramima/dan) kako bi se dobio trag u cerebrospinalnoj tekućini i mozgu. Otuda interes za nanooblike, kokristale, intranazalnu primjenu "nos-mozak", promolekule i kombinacije s pojačivačima apsorpcije.
• Što su klinička ispitivanja već pokazala. Mala randomizirana kontrolirana ispitivanja kod pacijenata s astmom izvijestila su:
  • promjene u biomarkerima (npr. putanje Aβ40 u plazmi/cerebrospinalnoj tekućini, matriksne metaloproteinaze, upalni markeri),
  • skromna podrška za aktivnosti svakodnevnog života (ADL),
  • ali bez trajnog poboljšanja pamćenja na standardnim kognitivnim skalama.
    Sigurnosni profil je općenito prihvatljiv, ali gastrointestinalne nuspojave i gubitak težine česti su pri visokim dozama.
• Zašto su pregledi još uvijek potrebni. Studije se razlikuju po dozama, trajanju, formulacijama i krajnjim točkama; meta-analize često pokazuju heterogenost. Sustavnost kliničkih podataka pomaže nam da shvatimo gdje je signal najvjerojatniji (doze, trajanje ≥6–12 mjeseci, rane faze, kombinacija s poboljšanom isporukom) i kamo dalje ići u dizajnu ispitivanja.
• Granice primjenjivosti danas. Resveratrol nije „tableta za demenciju“: trenutno je kandidat za komplementarnu terapiju s učincima biomarkera i ograničenim kliničkim signalima. Samoliječenje dodacima prehrani predstavlja rizik zbog nestandardiziranih doza i čistoće; o svim dodacima prehrani treba razgovarati s liječnikom (interakcije lijekova, istodobne bolesti).

Što su točno pronašli?

• U meta-analizi 5 kliničkih ispitivanja (n=271) kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću, resveratrol je poboljšao ADAS-ADL (Ljestvica aktivnosti svakodnevnog života) i povećao razinu Aβ40 u plazmi i cerebrospinalnoj tekućini, učinak koji se tumači kao moguća promjena u metabolizmu amiloida. Međutim, MMSE (ljestvica bruto kognitivnih aktivnosti), Aβ42 i volumen mozga na MRI nisu se značajno promijenili; sigurnosni profil nije se razlikovao od placeba.
• U značajnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze 2 (Georgetown, 119 osoba, 52 tjedna; do 2 g/dan), lijek je prodro u središnji živčani sustav (CNS), promijenio putanju Aβ40 (veći pad s placebom nego s resveratrolom) i bio je popraćen većim smanjenjem volumena mozga - što su autori protumačili kao moguće uklanjanje neuroinflamatornog edema, a ne kao "skupljanje" neurona. Uobičajene nuspojave su mučnina, proljev i gubitak težine. Nije pokazano jasno poboljšanje pamćenja.
• Post-hoc analiza istog projekta pokazala je smanjenje MMP-9 u cerebrospinalnoj tekućini i promjene imunoloških markera, što je u skladu s protuupalnim učinkom resveratrola i aktivacijom SIRT1. Klinički postoji signal manjeg pada dnevne funkcije i MMSE (statistička snaga je ograničena).

Kako to "funkcionira" prema modernim podacima

Resveratrol je molekula s više ciljeva. U ljudskim modelima i biomaterijalima on:

• Suzbija upalu mikroglije (TLR4/NF-κB/STAT),
• Pomiče ravnotežu amiloida: ne toliko "smanjuje" njegovu proizvodnju koliko pojačava unutarstanično korištenje i autofagiju (uključujući i putem veze TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Utječe na tau protein (putem PP2A/GSK-3β),
• Utječe na PI3K/Akt, Wnt, SIRT1 putove, podržavajući preživljavanje neurona i neurogenezu. Ali - važna napomena - ovi mehanizmi su vidljiviji in vitro i kod životinja nego kod velikih kliničkih učinaka kod ljudi.

Glavni problem je "baciti" molekulu u mozak

Resveratrol se slabo apsorbira i brzo metabolizira, pa su studije morale koristiti gramske doze (npr. 1 g dva puta dnevno otprilike je „ekvivalent“ od… tisuća boca vina, naravno, čisto teorijski izračun). U pregledu se raspravlja o načinima zaobilaženja ovog problema: nanoformulacije, ciklodekstrini, intranazalna primjena „od nosa do mozga“, hibridi s drugim molekulama. To bi moglo smanjiti doze i povećati vjerojatnost kliničke koristi.

Što to znači za pacijenta i obitelj?

• To nije „tableta za demenciju“. Do danas je resveratrol pokazao promjene biomarkera i skromne funkcionalne učinke u malim uzorcima, bez dosljednog poboljšanja pamćenja. Potrebna su velika, dobro osmišljena ispitivanja s modernim metodama primjene.
• Sigurnost je općenito prihvatljiva, ali visoke doze uzrokuju gastrointestinalne nuspojave i gubitak težine. Samoliječenje dodacima prehrani "s interneta" je loša ideja: sastav i doziranje dodataka prehrani nisu standardizirani. Razgovarajte o svim dodacima prehrani sa svojim liječnikom.
• Logično mjesto primjene, ako se potvrdi, jest kao dodatak osnovnoj terapiji u ranim fazama, s naglaskom na biomarkere (Aβ u cerebrospinalnoj tekućini/plazmi, upala) i podnošljivost. Paralelno s tim, pokušava se „nadograditi“ sam resveratrol - od derivata do kombinacija (resveratrol + kurkumin + kvercetin itd.).

Zašto priča nije o "popijte čašu crnog"

Doze korištene u kliničkim ispitivanjima su za redove veličine veće od onih koje se mogu dobiti iz hrane/vina. U popularnom objašnjenju, istraživači su primijetili da je dnevna doza u RCT-u usporediva sa sadržajem oko 1000 boca crnog vina - metafora koja naglašava jaz između "dijetalne" i "medicinske doze". Nemojte se pokušavati počastiti vinom - štetno je i beskorisno za mozak.

Što je sljedeće?

Na dnevnom redu su randomizirana ispitivanja s poboljšanom dostavom (intranazalni oblici, nano-sustavi), pažljivom stratifikacijom pacijenata i čvrstim kliničkim krajnjim točkama (ne samo markerima). Uz to, rad na derivatima resveratrola koji uzimaju njegova korisna svojstva "višestrukih ciljeva", ali izbjegavaju farmakokinetičke "zamke".

Izvor: Pregled resveratrola kao terapijskog sredstva kod Alzheimerove bolesti: Dokazi iz kliničkih studija ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557