Nove publikacije
Studija potvrđuje ulogu gena DJ-1 u Parkinsonovoj bolesti
Last reviewed: 03.08.2025
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Mutirani gen nazvan DJ-1 uzrokuje recesivni oblik Parkinsonove bolesti, ali molekularni mehanizam je još uvijek slabo shvaćen. Kako bi razumjeli kako DJ-1 hidrolizira ciklički 3-fosfoglicerin anhidrid, visoko reaktivni, toksični stanični metabolit, istraživači u Japanu proveli su molekularne simulacije i biokemijske analize, uključujući analizu mutacija, potvrđujući ulogu DJ-1 u patogenezi nasljedne Parkinsonove bolesti.
Otkrivanjem aminokiselina uključenih u njegovu katalitičku aktivnost, ovaj rad postavlja temelje za buduće funkcionalne studije DJ-1. Studija je objavljena u časopisu Journal of Cell Biology.
Gen DJ-1/PARK7, povezan s recesivnim obiteljskim oblikom Parkinsonove bolesti, kodira protein DJ-1, koji ima potencijalnu antioksidativnu aktivnost i štiti stanice od oštećenja mitohondrija. Pripisuje mu se širok raspon biokemijskih funkcija - od redoks-reguliranog šaperona i transkripcijskog regulatora do glioksilaze, cistein proteaze i cikličke 3-fosfoglicerinske anhidridne (cPGA) hidrolaze - ali njegova točna funkcija ostaje nejasna.
Međutim, nekoliko činjenica o DJ-1 ukazuje na to da bi njegova primarna uloga mogla biti u hidrolizi cPGA. Ova enzimska funkcija u skladu je s molekularnom strukturom DJ-1, a prethodno zabilježena esterska aktivnost može odražavati njegovu ulogu u hidrolizi cPGA. Nestabilnost cPGA otežava eksperimentalnu upotrebu ovog supstrata, što je ograničilo naše razumijevanje uloge DJ-1 u pretvaranju ovog reaktivnog nusprodukta glikolize u detoksificirani 3-fosfoglicerat (3PG).
Kako bi riješili ovu misteriju, tim istraživača predvođen profesorom Noriyukijem Matsudom i izvanrednim profesorom Yoshitakom Moriwakijem iz Instituta za integrirane studije pri Sveučilištu Science Tokyo kombinirao je molekularne simulacije s biokemijskim analizama i otkrio katalitički mehanizam hidrolize cPGA proteinom DJ-1.
„Mutacijska analiza usmjerena na identifikaciju aminokiselinskih ostataka ključnih za aktivnost cPGA hidrolaze do sada je bila ograničena na ostatak C106, a nije predložen strukturni model cPGA-DJ-1 kompleksa ili mehanizma hidrolize“, objašnjava Matsuda, opisujući motivaciju za svoje istraživanje.
Kako bi demonstrirali molekularni mehanizam hidrolize cPGA, tim je proučavao strukturu DJ-1 kompleksa s cPGA. Molekularno-dinamičke simulacije ovog kompleksa otkrile su ključne aminokiseline koje tvore "mjesto vezanja" DJ-1 i odgovorne su za prepoznavanje i vezanje cPGA.
Zatim su mutirali te aminokiselinske ostatke kako bi razjasnili detalje mehanizma hidrolize cPGA. Ovi eksperimenti otkrili su da su ostaci E15 i E18 važni za stvaranje katalitičkog džepa i uspostavljanje vodikovih veza s molekulom cPGA. Ostaci G74, G75 i C106 bili su uključeni u stabilizaciju i stvaranje tetraedarskog međuprodukta u reakcijskom putu, dok su A107 i P158 odredili stvaranje vodikovih veza s funkcionalnim skupinama cPGA, odnosno stvaranje mjesta vezanja cPGA.
Važno je napomenuti da su istraživači pokazali da delecija P158 i missense mutacija u A107 (također pronađena kod familijarne Parkinsonove bolesti) potpuno ukidaju aktivnost DJ-1 hidrolaze prema cPGA in vitro, potvrđujući patofiziološke posljedice mutacija DJ-1. Na temelju tih rezultata, tim je predložio novi molekularni model reakcije DJ-1 hidrolaze u šest koraka.
Kako bi procijenili fiziološki značaj DJ-1, istraživači su usporedili aktivnost cPGA hidrolaze u stanicama divljeg tipa i stanicama s izbačenim DJ-1 genom. U stanicama s izbačenim DJ-1 genom, aktivnost cPGA hidrolaze bila je značajno smanjena, što je dovelo do nakupljanja cPGA-modificiranih metabolita. To ukazuje na to da je cPGA glavna fiziološka meta poznatih DJ-1 supstrata, a uočene mutacije rezultiraju potpunim gubitkom funkcije hidrolize cPGA.
Sumirajući svoje nalaze, Moriwaki i Matsuda zaključuju:
„Vjerujemo da će molekularni mehanizam koji predstavljamo pružiti čvrstu osnovu za buduće funkcionalne studije DJ-1 i produbiti naše razumijevanje patogeneze nasljedne Parkinsonove bolesti.“