Studije blizanaca otkrivaju rane uspjehe u razvoju mRNA cjepiva protiv HIV-a

Napore za stvaranje cjepiva protiv HIV-a usporile su poteškoće u ciljanju neutralizirajućih antitijela na ispravna mjesta na različitim varijantama HIV-a. Neutralizirajuća antitijela su proteini koje proizvodi imunološki sustav, a vežu se na viruse, bakterije ili druge patogene i blokiraju njihovu aktivnost.

Većina trenutnih pristupa oslanja se na topljive proteinske trimere glikoproteina ovojnice HIV-1 (Env), strukture koje se nalaze na površini virusa i koje su ključne za pričvršćivanje i ulazak u stanice domaćina. Ti su napori usmjereni na stvaranje stabilnih, prirodno izgledajućih Env trimera koji blisko oponašaju funkcionalni šiljak virusa, funkcionirajući kao meta za treniranje neutralizirajućih antitijela koja bi potencijalno mogla ciljati konzervirana područja uobičajena za širok raspon varijanti HIV-a.

Brojne molekularno složene prepreke spriječile su ova cjepiva da djeluju kako je predviđeno. Iako nativni trimeri induciraju proizvodnju antitijela, oni nisu neutralizirajući i obično ciljaju dijelove baze Env trimera koji ne blokiraju funkcije vezanja i ulaska.

Dvije nove studije objavljene u časopisu Science Translational Medicine predstavljaju rezultate ispitivanja mRNA cjepiva protiv HIV-a.

Tim znanstvenika iz Scripps Instituta razvio je mRNA-kodirano cjepivo protiv HIV-a koje usmjerava imunološki odgovor dalje od neciljanih mjesta i fokusira se na mjesta vezanja i ulaska.

U studiji pod nazivom "Cijepljenje mRNA-kodiranim membranski vezanim trimerom HIV omotača inducira neutralizirajuća antitijela u životinjskim modelima", istraživači su generirali i usporedili mRNA-isporučene verzije stabiliziranog HIV Env trimera (BG505 MD39.3) u topljivom i membranski vezanom obliku kako bi procijenili njihovu sposobnost usmjeravanja imunološkog odgovora na ciljna mjesta od interesa.

U topljivoj verziji, stanice su upućene da sintetiziraju trimere HIV Env proteina, koji se nakon translacije oslobađaju u izvanstanični prostor. Ti proteini nisu usidreni za staničnu membranu i slobodno plutaju.

U membranski vezanoj verziji, stanice sintetiziraju trimere HIV Env proteina koji su vezani za površinu stanice putem transmembranske domene.

Rezultati su pokazali da je membranski vezan trimer HIV ovojnice izazvao neutralizirajuća antitijela kod zečeva i primata (rezus makakija), superiornija od topljive verzije istog antigena.

Testovi T-staničnog odgovora otkrili su robusne CD4+ T-stanične odgovore u obje skupine mRNA cjepiva. CD8+ T-stanični odgovori otkriveni su kod većine životinja koje su primile membranski vezano mRNA cjepivo i praktički su bili odsutni u skupini topljive verzije, a vezanje memorijskih B-stanica izvan cilja bilo je rjeđe. Uzorci koštane srži uzeti gotovo godinu dana nakon imunizacije pokazali su perzistentne Env-specifične plazma stanice.

Kliničko ispitivanje koje je proveo Fred Hutchinson Cancer Center prvi je put na ljudima pokazalo da mRNA cjepiva protiv HIV-a mogu inducirati neutralizirajuća antitijela. Rezultati su pokazali da su mRNA-kodirani membranski vezani trimeri HIV ovojnice izazvali odgovor neutralizirajućih antitijela kod većine sudionika.

U kliničkom ispitivanju faze I pod nazivom "Cijepljenje mRNA-kodiranim trimerima membranski vezane HIV ovojnice inducira neutralizirajuća antitijela drugog reda", istraživači su razvili tri konstrukta cjepiva koja kodiraju stabilizirane trimere HIV Env u topljivom ili membranski vezanom obliku. Treća verzija uključivala je mutaciju koja ometa vezanje CD4 kako bi se smanjile neželjene konformacijske promjene u trimeru.

U studiji je sudjelovalo 108 HIV-negativnih odraslih osoba u dobi od 18 do 55 godina na 10 lokacija u Sjedinjenim Državama. Primili su tri doze jednog od šest režima cijepljenja. Tri imunizacije membranski vezanim trimerima izazvale su neutralizirajuća antitijela kod 80% sudionika. Odgovor se pojavio nakon druge doze, a pojačao se nakon treće.

Zaglavna antitijela u serumu ostala su detektirana šest mjeseci nakon posljednjeg cijepljenja. Vezanje antitijela na neciljane epitope bilo je veće u ovoj skupini, a učestalost vezanja memorijskih B stanica na neutralizirajuće dijelove Env trimera odgovorne za funkcije vezanja i ulaska bila je veća.

Utvrđeno je sigurnosno upozorenje: 6,5% sudionika razvilo je blagu do umjerenu kroničnu urtikariju. Sve verzije cjepiva bile su povezane s ovim događajem. Većina simptoma povukla se ili poboljšala antihistaminicima, ali dva sudionika imala su simptome koji su trajali dulje od 32 mjeseca. Jedan teški slučaj urtikarije zahtijevao je kratkotrajnu hospitalizaciju.

Autori zaključuju da su mRNA cjepiva koja kodiraju membranski vezane HIV trimere učinkovita u izazivanju neutralizirajućih antitijela drugog reda (HIV-rezistentnih), trajnih memorijskih odgovora B-stanica i aktivnosti CD4+ T-stanica.

Iako generirana antitijela ostaju uglavnom specifična za soj, rezultati ove dvije publikacije predstavljaju važne korake u razvoju cjepiva protiv HIV-a korištenjem mRNA tehnologije. Bit će potrebna daljnja istraživanja o povećanju neutralizirajuće aktivnosti kako bi se postigla široka zaštita od HIV-a.